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DNA損傷應答研究前沿
發布時間：2010-5-12生物體的基因組DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護DNA分子的完整性對細胞至關重要。在生命過程中, 外界環境和生物體內部的因素都經常會導致DNA分子的損傷或改變，如果DNA的損傷或遺傳信息的改變不能更正，就可能影響體細胞的功能或生存，對生殖細胞的損傷或改變則可能影響到后代。因此，識別并修復基因組的損傷對保證生物遺傳性狀穩定的重要性不言而喻。這項工作就是由DNA損傷應答機制來完成的。
首都師范大學生命科學學院教授許興智帶領的研究團隊一直致力于DNA損傷應答中的功能研究。zui近，在國家自然科學基金合作項目的資助下，許興智團隊與美國City of Hope國家醫學中心David Ann教授領導的實驗室合作，揭示了兩種蛋白磷酸酶（PP1?琢和PP1?茁）如何協調控制細胞DNA損傷后恢復的分子機制，該成果以研究論文（Research Article）形式發表在《科學》子刊Science Signaling上。
DNA損傷應答機制研究有助腫瘤治療
生物體的基因組DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此維護DNA分子的完整性對細胞至關重要。在生命過程中, 外界環境和生物體內部的因素都經常會導致DNA分子的損傷或改變，如果DNA的損傷或遺傳信息的改變不能更正，就可能影響體細胞的功能或生存，對生殖細胞的損傷或改變則可能影響到后代。因此，識別并修復基因組的損傷對保證生物遺傳性狀穩定的重要性不言而喻。這項工作就是由DNA損傷應答機制來完成的。
不過，DNA損傷應答的研究相對來說起步較晚，在上世紀90年代才開始得到重視。由于這項研究的重要性，進入21世紀以后，它已經成為當前生物醫學研究中zui為活躍和zui富有成果的方向之一。在世界上zui大的生物醫學文獻數據庫PubMed中搜索，在標題或摘要中出現DNA修復的文獻共約32000篇，而1991～2000年和2001年以來的文獻分別占總數的25%和66%，美國科學家的貢獻分別占32%和35%。我國科學家在進入21世紀后才開始關注該領域的研究，尤其是在2006年以后，論文發表的數量上升較快。不過，我國從事DNA損傷應答研究的專業實驗室仍然。
許興智指出，DNA損傷應答機制與癌癥的發生發展及癌癥治療密切相關。我們機體*不在遭受各種DNA損傷因子的攻擊，內源性因素如代謝中間產物的自由基，外源性因素如太陽光中的紫外線等，都能對細胞基因組DNA造成損傷。
幸運的是，我們的機體有一套應答機制來應對DNA損傷。DNA損傷激活細胞周期檢驗點，檢驗點系統就像汽車的剎車系統，暫時阻滯細胞周期進展，并且啟動細胞對損傷DNA進行修復；如果損傷無法修復，則引起細胞死亡。DNA損傷應答系統的缺陷可導致基因組不穩定，容易發生突變，從而使機體患癌癥的幾率增加。同時，放射治療和化療藥物造成DNA不可修復的損傷，從而引起細胞凋亡。因此，深入剖析DNA損傷應答基因的功能并對其進行控制，將有助于對腫瘤發病機制的理解，為腫瘤治療藥物的開發提供理論基礎，并對腫瘤的化學和放射治療有直接的指導意義。
將蛋白激酶作為研究突破口
許興智自2000年以來一直致力于DNA損傷應答的研究。2006年，許興智從美國回到首都師范大學，負責腫瘤化學生物學實驗室的建設。該實驗室以DNA損傷應答為中心開展癌癥發生發展分子機制的研究，篩選鑒定具有抗腫瘤活性的生物活性物質和化學小分子探針，并探討其作用機制，以期發現新的藥靶和新的抗癌先導化合物。許興智選擇將蛋白激酶作為研究的突破口。
“蛋白激酶已經成為抗癌藥物的第二大藥靶，而在可逆性蛋白質磷酸化修飾中起同等重要作用的蛋白磷酸酶的研究剛剛起步。”于是，許興智帶領團隊展開了蛋白磷酸酶在DNA損傷應答中的功能研究。
在*及北京市教委的資助下，許興智團隊取得了大量研究成果，自2008年以來以通信作者身份在Molecular Cell（2008年7月）、Cell Research（2008年9月）、Cell Cycle（2009年4月）、Carcinogenesis（2009年8月）、Molecular & Cellular Biology（2010年3月）、Eur J Cell Biol（2010年7月）等主流學術期刊上發表論文。
他們分別與加拿大Calgary大學的Susan Lees-Miller實驗室、哈佛大學的Dipanjan Chowdhury實驗室合作，對蛋白磷酸酶PP6和PP4的生理性底物進行了功能鑒定。許興智團隊還對參與DNA損傷應答及細胞周期調控的其他因子進行功能鑒定。
不僅如此，許興智還與首都師范大學化學系教授曹勝利合作，開展抗癌先導化合物的研發工作。目前，他們針對DNA損傷應答系統的抗癌化學小分子的合成、篩選、優化及鑒定初見成效，已經篩選到三類非常有潛力的抗癌化學小分子，正在進行動物實驗，并已申請一項。
在研究中，許興智團隊特別注重研究生甚至是本科生的科研能力培養。從2008年起該團隊就每年招收2～3名三年級本科生開展國家大學生創新性實驗計劃項目研究。此次在Science Signaling上發表的文章，第三作者就是2006級本科學生陳菡青。許興智指導的博士生王海波和鐘佳寧還分別于2009年和2010年獲得美國癌癥研究協會（AACR）的AACR-AVON基金青年學者獎。
據許興智介紹，AACR成立于1907年，是世界上成立zui早、規模zui大的致力于全面、創新和高水準癌癥研究的科學組織。其每年一度的年會吸引來自60多個國家、17000多名癌癥研究學者參加，內容涵蓋腫瘤的基礎研究、成果轉化研究和臨床研究。據悉，中國大陸每年僅有三到四名青年學者獲獎。許興智指出，腫瘤化學生物學實驗室的博士生連續兩年獲得AACR年會的青年學者獎，表明他們實驗室在腫瘤生物學領域的研究工作得到同行的高度認可。
正是由于許興智團隊在DNA損傷應答領域的研究逐步得到同行的認可，他們也有機會發揮自身的影響力來推動我國在該領域研究的發展。由中國毒理學會、軍事醫學*放射醫學研究所、首都師范大學共同主辦的主題為DNA修復和腫瘤治療（DNA Repair and Cancer Therapeutics）的第三屆生物醫學和環境衛生科學前沿會議將于5月9日～12日在北京會議中心召開。另外，獲得*中德科學中心全額資助的DNA損傷修復中德雙邊研討會也將于今年10月在首都師范大學召開。許興智與德國FLI研究所的ZhaoQi Wang教授將作為共同主持人，德方14名該領域的正教授、中方22名該領域的學者及美國兩位杰出的教授將參加該研討會。