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北京義翹神州科技股份有限公司
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發布時間：2025-5-16
自免疾病的核心特征是免疫系統錯誤的攻擊自身組織，導致T細胞和B細胞異常激活，進而產生自身抗體并引發持續的炎癥反應和組織損傷。自免疾病影響廣泛，可能累及身體任何器官或系統，如皮膚、關節、神經、腎臟等，影響全-球3%-5%的人群，種類超過100種，且發病率呈上升趨勢。
傳統治療方法雖然在一定程度上緩解癥狀，但存在療效有限、副作用明顯、出現耐藥等問題，例如，長期使用糖皮質激素會引發骨質疏松、血糖升高等副作用。因此深入探究炎癥與自免疾病的發病機制，尋找更精準、更安全的治療方法，是醫學界迫在眉睫的重大課題。
義翹神州上線全新的自免疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病的科研試劑，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶，以及生物標志物。旨在通過高質量的工具，推動自免疾病的靶向治療開發和早期檢測。
激酶在細胞信號傳導過程中具有重要作用，參與細胞周期、生長、分化、代謝、凋亡等關鍵過程。激酶通過促進蛋白質相互作用、易位或改變蛋白質構象，將細胞外信號轉化為胞內信號。在免疫系統中，激酶參與免疫細胞的發育、激活、遷移以及細胞因子表達等多個環節。
T細胞、B細胞和先天免疫細胞表達不同類型的細胞因子受體和多鏈免疫識別受體（如TCRs、BCRs、FcRs、NKRs、CLRs）。受體利用磷酸化或通過銜接分子與激酶相連，激活免疫初始步驟。參與免疫信號轉導的激酶有受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶（如JAK、SRC、SYK、TEC等）以及絲氨酸-蘇氨酸激酶。
主要激酶家族和免疫受體信號
（源自文獻：doi: 10.1038/s41577-023-00877-7）
在自免疾病中，激酶調節免疫細胞活化、炎癥反應和信號通路。
激酶小分子抑制劑在自免疾病治療領域前景廣闊，比如小分子抑制劑口服方便且組織滲透性較好，比大分子生物藥更具優勢。JAKs、IRAK4、RIPK、BTK、SYK、TPL2等小分子抑制劑開發已取得較大進展，但設計具有靶向選擇性和最小脫靶效應的激酶抑制劑仍是具有挑戰的工作。
自免疾病產生與機體內炎性細胞因子合成和釋放的失衡密切相關。參與其中的炎性細胞因子有白介素IL-2、IL-6、IL-12、IL-21、IL-22、IL-23、干擾素IFN-γ等。
JAK激酶家族能夠轉導來自這些細胞因子受體的信號，參與多種自免疾病的形成。如IL-6信號通路的異常激活與類風濕關節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）等相關，而JAK正是IL-6受體下游信號轉導的關鍵激酶。
JAK抑制劑與自免疾病（源自文獻：doi: 10.1016/j.jaci.2021.08.010）（部分圖注：GCA：巨細胞動脈炎；IBD：炎癥性腸病；PsO：銀屑病；RA：類風濕關節炎；SSC：系統性硬化癥；SLE：系統性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；SpA：銀屑病關節炎）
JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中TYK2是當下自免研究領域的熱門靶點。TYK2在IL-12、IL-23信號通路中發揮重要作用。
IL-23是促進Th17細胞分化和功能的關鍵細胞因子，與銀屑病（PsO）、炎癥性腸病（IBD）等炎癥疾病發生相關。JAK抑制劑作用于信號通路下游，具有廣譜性。
研究表明，JAK抑制劑能夠有效緩解RA患者癥狀，如關節腫脹、疼痛和功能障礙，同時改善炎癥指標。在PsO患者中，JAK抑制劑可減少皮膚病變面積和嚴重程度，改善患者生活質量。JAK抑制劑還在胃腸自免疾病（如潰瘍性結腸炎、克羅恩病）中顯示出一定的療效。
托法替尼（Tofacitinib）是第-一個被批準用于治療RA的JAK抑制劑，能夠抑制JAK1和JAK3。類似的JAK抑制劑還有巴瑞克替尼（Baricitinib）。
泛JAK抑制劑培非替尼（Peficitinib）已在日本獲批上市，用于治療RA。此外，共價雙激酶抑制劑利特昔替尼（Ritlecitinib）對JAK3及TEC家族中的酪氨酸激酶具高度選擇性，適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。
研究發現，TYK2催化結構域的特定突變（如P1104A）能夠阻止受體介導的信號通路激活，進而防止自免疾病的發生，是靶向TYK2的藥物研發理論基礎。目前，正在上演一場TYK2抑制劑“冰火二重奏"的研發較量。
2022年，首-款TYK2變構抑制劑氘可來昔替尼（Deucravacitinib）獲得FDA批準上市，用于治療銀屑病。輝瑞的競爭性抑制劑Ropsacitinib因無法規避JAK通路脫靶風險，最終退出銀屑病賽道。Ventyx的變構抑制劑VRTX958因銀屑病及克羅恩適應癥的臨床效果不佳而折戟。
在國內，有多款TYK2抑制劑值得期待。諾誠健華的ICP-3322和ICP-488分別特異性結合TYK2的JH1和JH2結構域，且均進入臨床3期。翰森制藥的HS-10374處于治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床3期研究階段。益方生物的D-2570已完成銀屑病的臨床2期，并取得積極的試驗結果。
為推動自免疾病療法的研發進程，義翹神州精心梳理了近50種不同的自免疾病的藥物靶點信息，包括靶點蛋白、細胞因子、激酶。并依據藥物發現、臨床前研究、臨床研究、批準上市這四個關鍵階段，對相關靶點進行了細致分類，以便您精準掌握藥物研發的新動態。
免責聲明：義翹神州內容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發現，專注于介紹生物醫藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結果或結論可能會修改文中的描述，還請大家理解。
本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
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