廈大韓家淮Cell Res聚焦壞死性凋亡因子
韓家淮教授的研究重點是在先天性免疫系統中細胞內信號的傳導。研究方向包括：1.炎癥反應及免疫性疾病的分子機制；2.應激（如輻射、許多化學致癌物、病原體感染、炎癥因子與基因突變等）反應與癌癥發生以及其它疾病的關系。
在細胞的生命周期中，死亡是一個不可避免而又極其重要的環節。細胞死亡不僅是所有細胞的zui終命運，而且它如同細胞分裂、增殖一樣，在整個機體的生長、發育中也具有不可替代的模式。過去，人們一直將細胞死亡分為壞死（necrosis，即一種由劇烈損傷導致的細胞被動死亡）和凋亡（apoptosis，即一種可調控的程序性細胞死亡）兩種模式。然而，隨著對細胞死亡機制的深入研究，越來越多的證據表明，某些類型的壞死性細胞死亡也是一種受到高度調控的程序性死亡途徑。
壞死性凋亡（necroptosis）zui初被命名為受體相互作用蛋白1 （Rip1）依賴性壞死，一些研究人員將其視作是調控性壞死的同義詞，其是指一種非caspase依賴性的程序性細胞死亡方式。它的調節、誘導及阻斷機制是一個復雜的過程，涉及一系列分子的表達及調控。研究發現，壞死性凋亡不僅參與機體的生理性調節過程，還與神經變性性疾病、缺血性疾病、炎癥、病毒感染性疾病等一些具有壞死表型的疾病發生、發展及預后相關。
在早期的壞死性凋亡研究中，有兩個絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，STK）：Rip1和Rip3被確認為是壞死性凋亡的重要調控因子。盡管研究證實，Rip1與凋亡和壞死性凋亡都有關聯，但Rip3似乎只參與了壞死性凋亡過程。近來，有研究人員證實在培養細胞系中Mlkl與Rip3發生了互作，對于腫瘤壞死因子誘導的壞死性凋亡起至關重要的作用。
為了進一步在體內確證Mlkl在壞死性凋亡中的作用，在新研究中廈門大學的研究人員利用轉錄激活因子樣效應物核酸酶（transcription activator-like effector nucleases ，TALENs）技術構建出了Mlkl缺陷小鼠，發現Mlkl與正常小鼠發育及免疫細胞發育并無直接關系。Mlkl缺陷性小鼠健康、有活力、能生育，沒有顯示出任何的發育異常。然而，當研究人員用一組壞死性凋亡刺激物誘導小鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）和巨噬細胞時，發現Mlkl缺陷導致了這些細胞的壞死性凋亡在很大程度上受到抑制，但對于凋亡則不產生影響。
與野生型細胞一樣，Mlkl缺陷性MEFs和巨噬細胞都能響應TNF和脂多糖（LPS），激活NF-κB、ERK、JNK和p38。與之相一致，Mlkl缺陷的巨噬細胞和小鼠在脂多糖處理后均生成了正常水平的IL-1β、IL-6和TNF。此外，研究人員證實Mlkl缺陷可保護小鼠免于炎癥介質誘導的急性胰腺炎（一種壞死相關性疾病），但對多種微生物感染性休克誘導的動物死亡卻沒有影響。
這些結果明確地證實了，無論在體內外Mlk1確實是壞死性凋亡的必要條件，其很有可能在壞死性凋亡相關的疾病發病機制中發揮了關鍵性的作用。
