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癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和人類的移民現(xiàn)象很類似，轉(zhuǎn)移成功也需要隨遇而安，移民需要適應(yīng)當(dāng)?shù)匚幕土?xí)慣，移民也能影響當(dāng)?shù)氐奈幕土?xí)慣。
癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是威脅癌癥患者生命的zui重要原因，由于目標(biāo)組織和原發(fā)組織往往存在非常大的微環(huán)境差異，因此癌癥細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移需要癌細(xì)胞與遠(yuǎn)方目標(biāo)器官組織細(xì)胞相互適應(yīng)共同進(jìn)化。同一起源的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到不同組織后其基因表達(dá)模式*不同說明這種相互作用和進(jìn)化確實存在。
轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞和目標(biāo)組織細(xì)胞之間的相互作用是影響轉(zhuǎn)移瘤生長的關(guān)鍵因素。但是對癌細(xì)胞何時用何種方式從微環(huán)境中獲得生長信號，目前了解比較少?！蹲匀弧吩诰€發(fā)表一篇來自德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體是產(chǎn)生這種相互作用的關(guān)鍵信號。人類和小鼠腫瘤細(xì)胞一般都正常表達(dá)PTEN，這是一種抑癌基因，但是當(dāng)癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移到大腦，癌細(xì)胞會失去表達(dá)PTEN的能力，但是轉(zhuǎn)移到非大腦的外周器官的腫瘤細(xì)胞仍然可以表達(dá)PTEN。奇怪的是，如果這種失去表達(dá)PTEN能力的腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞離開大腦，可以重新獲得表達(dá)PTEN的能力。這說明大腦微環(huán)境存在抑制癌細(xì)胞表達(dá)PTEN的信號。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)信號是來自大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞能分泌一種外泌體，這種外泌體能將PTEN基因表達(dá)調(diào)節(jié)的microRNA傳遞給癌細(xì)胞，microRNA能阻斷腫瘤細(xì)胞表達(dá)PTEN。如果特異性刪除星形膠質(zhì)細(xì)胞阻斷PTEN表達(dá)的microRNA基因，或者阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌外泌體，都可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PTEN的能力，抑制腫瘤在大腦內(nèi)生長。
腫瘤細(xì)胞喪失PTEN表達(dá)能力的同時，分泌細(xì)胞因子CCL2的能力增強，這種細(xì)胞因子具有招募IBA1陽性細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）作用，IBA1陽性細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞凋亡的作用。
這些研究結(jié)果表明，腦轉(zhuǎn)移瘤在表達(dá)PTEN方面的可塑性是腫瘤細(xì)胞適應(yīng)目標(biāo)組織的一種重要方式，是腫瘤細(xì)胞和目標(biāo)組織共同進(jìn)化，癌癥細(xì)胞成功轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。這一發(fā)現(xiàn)也給轉(zhuǎn)移瘤，尤其是腦轉(zhuǎn)移瘤治療提供了新的機會和思路。
抑癌基因PTEN即MMAC1（ mutated in multiple advanced cancers 1），中文名為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，位于10q23.3，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為515kb mRNA。屬于PTP（proteintyrosine phosphatases）基因家族成員。PTEN蛋白產(chǎn)物含有一酪蛋白磷酸酶的功能區(qū)和約175個氨基酸左右的與骨架蛋白tenasin、auxilin同源的區(qū)域。PTEN的磷酸酶功能區(qū)包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模體，后者也存在于酪氨酸和雙重特異性磷酸酶中。雙重特異性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN基因可以調(diào)控某種特殊蛋白的合成，而體內(nèi)幾乎所有組織都含有這種蛋白質(zhì)。這種蛋白質(zhì)作為一種腫瘤抑制因子，通過阻止細(xì)胞生長、分裂的速度過快或者分裂不受控制的方式，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞分裂周期。PTEN酶可把信號傳導(dǎo)給細(xì)胞，使細(xì)胞停止分裂并進(jìn)入程序性死亡。這些功能可以阻止不受控制的細(xì)胞生長進(jìn)而限制腫瘤的形成。有證據(jù)顯示，PTEN酶還有協(xié)助控制細(xì)胞轉(zhuǎn)移、細(xì)胞與周圍組織的粘附和血管發(fā)生等功能。
圖1.腦內(nèi)腫瘤細(xì)胞擴散。a - c星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中分泌的外泌體進(jìn)入細(xì)胞間隙。外泌體攜帶可調(diào)節(jié)PTEN的miRNA，這種分子導(dǎo)致PTEN目標(biāo)基因發(fā)生改變。c,d 失去PTEN功能的腫瘤細(xì)胞能分泌CCL2，促進(jìn)腫瘤周圍微環(huán)境對IBA1+/CCR2+髓細(xì)胞的招募。d、eIBA1+/CCR2+髓細(xì)胞提高轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移速度。
