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大腸桿菌細胞的每段基因末端都有一段奇怪的重復序列

2016-2-29  閱讀(779)

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英國人工授精與胚胎學管理局(HFEA)批準了通過基因編輯修改人類胚胎的申請。該研究將由倫敦的弗朗西斯?克里克研究所(Francis Crick Institute)負責開展,并將進一步促進我們對人類發育過程的了解。

這項研究當然會引發大量爭議,尤其是有些人認為,操縱胚胎基因是我們向“設計師嬰兒”邁出的*步。這些擔憂絕不應被當成耳旁風。畢竟,類似這樣的研究絕不會在人類和其它動物身上自然地發生。

不過,這種事情在自然界中遠比你想象得要普遍得多,而且它已經存在了相當長的一段時間。這一事實的揭露無疑是對生物學家的一大挑戰。

我們所討論的,是一種名叫CRISPR-Cas的基因編輯技術,也可以簡稱為CRISPR。該技術能夠以相對快捷、便宜和輕松的方式編輯基因,而這也正是該技術在近幾年里獲得大量使用的原因。

CRISPR技術可不是在實驗室里空想出來的,而是在單細胞微生物的進化過程中產生的。

一連數十年,CRISPR技術都未曾引起過生物學家的關注。直到上世紀80年代末,研究人員才在觀測大腸桿菌時發現,在其中一個細菌基因的尾端,有一些奇怪的重復序列。這些序列隨后被命名為Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats(即成簇的、規律間隔的短回文重復序列,簡稱CRISPRs)。

 

自然界中也存在基因編輯。

在接下來幾年內,雖然研究人員注意到,這些重復序列之間總是由一些古怪的間隔區(spacer)隔開,但CRISPR序列的重要性始終是個謎團。

又過了幾年之后,科學家終于做出了一個重要的發現:這些“間隔區”之所以看上去很古怪,是因為它們根本就不是細菌自身所有的東西。很多“間隔區”實際上是從噬菌體病毒的DNA上“剪下”的小片段。2005年,有三組研究人員各自獨立地得出了同一個結論:CRISPR和相關基因序列扮演著細菌免疫系統的角色。

簡單來說,這就是CRISPR的工作原理:細菌細胞會利用與CRISPR重復序列相關的基因產生一些特殊的蛋白,名為CRISPR相關蛋白(CRISPR associated proteins,簡稱Cas蛋白)。當病毒入侵細菌細胞之后,這些Cas蛋白便會結合到病毒DNA上,從上面“切”下一塊兒來。然后這一塊病毒DNA會被轉運到細菌細胞的基因組中,插入其中,成為一處“間隔區”。從此之后,細菌細胞便會利用這一間隔區來識別與之對應的病毒,從而更加地打擊病毒入侵。

這些發現具有重要的意義?;驅W家很快便意識到,CRISPR系統意味著微生物能夠地對自己的基因組進行編輯。這說明在該系統的基礎上,我們能研發出一種全新的基因工程技術。他們弄清了CRISPR系統的運作機制,并在實驗室中成功實現了這種技術。正是這項科技突破為HFEA本周宣布的重要消息鋪平了道路。

不過,究竟是誰做出了zui關鍵的貢獻、將CRISPR變成了一件有用的基因工具呢?人們對這一問題始終爭論不休。這樣的爭議也是難免的,因為這很可能是一件既能享譽業界、又能獲利不菲的美事。

 

大腸桿菌細胞的每段基因末端都有一段奇怪的重復序列。

不過,除了這些非常重要的實際應用之外,CRISPR還有另一點值得推敲的地方:CRISPR的發現究竟會對進化生物學起到怎樣的影響呢?為這一發現感到激動的不僅僅是基因學家,還有生物學家,而我們有時候會忽略掉這一點。生物學家意識到,CRISPR說明人類和細菌抵抗感染的方式之間存在著令人意想不到的相似之處。

我們早就知道,人類免疫系統的一部分會去“了解”之前見過的病原體,從而適應該病原體,并在將來更好地抵抗感染。人們也曾一度認為只有脊椎動物才擁有如此復雜精細的適應性免疫系統。但在發現了CRISPR之后,人們意識到,有些細菌似乎也有著自己的一套免疫方法。

事實上,很多細菌都有自己的免疫系統。按照的統計結果,大約40%的細菌都有CRISPR適應性免疫系統。而在古細胞中(一類重要的單細胞微生物)CRISPR系統更加普遍,約90%的古細胞都有這一系統。如果該系統在近日的細菌細胞中已經如此普遍,那么它一定已經有數百萬年、甚至數十億年的歷史了。“它顯然已經存在了一定時間了。”肯特大學的達倫?格里芬(Darren Griffin)說道。

這說明動物體內的適應性免疫系統并不像我們所想的那么*。而且CRISPR有一個特點,使得它比我們的免疫系統還要出色—— CRISPR系統是可以遺傳的。

我們被病原體感染之后,免疫系統會從這次經歷中“學習”相關知識,讓我們下次與其交戰時,可以更加自如地應對。這也是疫苗之所以如此的原因:因為它先向我們體內輸送降低了毒性的病原體,即提前對免疫系統進行訓練。但你的子女可無法從中獲益,他們必須自己經歷感染、或是接種疫苗,才能獲取對抗病原體的*手經驗。

CRISPR系統則不是這樣。當有著CRISPR系統的微生物受到病毒攻擊時,此次攻擊的記錄就會以新的“間隔區”的形式,存儲到微生物的DNA中去。當這個細胞分裂成子細胞時,這些信息就會被自動傳輸下去。因此即使這些子細胞從未見過對應的病毒,它們也知道如何抵抗它。

 

長頸鹿的脖子過去比現在短得多。

格里芬表示,我們并不清楚為什么CRISPR系統的工作方式看上去比人類的免疫系統,但也許我們的生物復雜性正是原因所在。“在復雜的生命體中,任何細微的基因變化都會對整個生命體造成重大的影響。”微生物也許能不停地編輯自己的基因組、處理基因序列的問題,但動物可能做不到這一點。

不過,從生物學的角度來看,可遺傳免疫系統可謂是一個石破天驚的發現。這意味著有些微生物能夠將自己生命中經歷過的環境編寫進基因組中,而進化生物學家從未想過會發生這樣的事情。

達爾文的進化論建立在自然選擇的基礎上。有些生物就是能比其它生物更好地適應環境,也更容易存活和繁衍下去,但這主要是因為,它們天生就是這樣的。

但在達爾文之前,其他科學家曾提出過一些不同的進化機制。其中有一個的觀點,是由法國科學家拉馬克提出的(Jean-Bapteste Lamarck)。他認為生物的一生都在不斷經歷變化,根據從環境中獲取的經歷,做出新的調整和適應,然后將這些改變遺傳給自己的后代。

人們經常用長頸鹿來證明拉馬克的假說。他們認為,早在時代,長頸鹿的祖先就喜愛食用樹頂的葉片。早期的長頸鹿脖頸較短,但由于它們一輩子都在努力伸長脖頸、去夠高處的樹葉,它們的脖子也就被稍微拉長了一些。拉馬克表示,關鍵的一點是,這些稍微被拉長的脖子會以某種方式遺傳給自己的后代。而它們的后代也會伸長脖子、去夠高處的樹葉,這樣一來,它們的脖子也會被拉長一些。然后以此類推、不斷繼續下去。

由于達爾文的學說獲得了廣泛認同,拉馬克的觀點也就不為人知了。但在CRISPR免疫系統的作用下,生物從環境中獲取的經驗會隨之遺傳給下一代,因此該系統屬于為數不多的、貌似遵循了拉馬克的進化學說的自然現象之一。

 

病毒DNA會攻擊細菌。

“符合拉馬克理論的進化方式的確存在,而且還相當常見。這一點無論是對于生物學家、還是對于外行來說,都很令人大跌眼鏡。”美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的尤金?科寧(Eugene Koonin)說道。他于2009年和同事一起,對這一觀點展開了研究,并在一篇將于今年晚些時候發表的論文中重復了自己的研究工作。

這并不是說拉馬克的進化學說又重新時興起來了。“拉馬克的其它觀點對他來說也很重要,比如他認為,生物對的追求是進化的關鍵特征。”科寧說道。然而事實上,沒有任何現代進化生物學家贊同這一觀點。

CRISPR系統的發現依然說明,進化并不*是達爾文提出的隨機自然選擇的結果。有時它也會包含一些拉馬克學說中的觀點,即按照科寧的說法,進化也會以“連續體”(continuum)的方式進行。

換句話說,CRISPR的科學影響將遠遠超出基因工程實驗室的范圍,是一次革命性的發現。

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