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盡管有新療法，但多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍然不可治愈，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者zui終發(fā)展成耐藥性，不得不向疾病妥協(xié)。尋求抑制細胞周期調(diào)控性藥物，尤其是細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）的藥物，一直是癌癥研究的高度關(guān)注點。一項由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院蒂希癌癥研究所研究人員開展的新研究表明， 針對CDK4和ARK5——負責(zé)細胞內(nèi)保持能量平衡的蛋白質(zhì)，對導(dǎo)致骨髓瘤細胞的死亡非常有效。他們的研究發(fā)表在了《癌癥研究雜志》的三月刊上，為骨髓瘤的藥物開發(fā)確定了新的目標(biāo)。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種致命性的血癌，在美國，每年約超過10,000人死于這種疾病。更好的理解骨髓瘤的分子基礎(chǔ)為這種具有挑戰(zhàn)性的疾病治療提供了越來越多的方法。盡管在新療法上取得了進展，但這種疾病仍然無法治愈，中位生存期為7-8年。
“即使在藥物開發(fā)的大時代，也急需開發(fā)一種毒性更低、對所有患者都能實現(xiàn)更長緩解期的藥物”， 研究合著者，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院腫瘤科學(xué)、血液學(xué)和腫瘤內(nèi)科副教授，醫(yī)學(xué)博士薩米爾·巴力說。
該團隊與美國Onconova治療公司一起開發(fā)了一種化合物，ON123300，包括多靶點抑制劑ARK5和CDK4。研究者對初級骨髓瘤細胞和細胞系使用ARK5 / CDK4抑制劑ON123300，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡，并在體外和體內(nèi)小鼠模型中抑制了癌細胞的生長。
“ARK5是骨髓瘤生存的關(guān)鍵，這項研究表明了ARK5在彌合mTOR和MYC途徑中的一個新功能” ，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和腫瘤內(nèi)科學(xué)博士后科學(xué)家，研究主要，迪帕克Peruma l博士說。鑒于MYC在骨髓瘤中的過表達，我們需要確定ARK5和CDK4的選擇性抑制是否是骨髓瘤中靶向MYC驅(qū)動增殖的有效途徑。”
研究人員評估了ARK5 / CDK4抑制劑ON123300對抗多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓瘤細胞系和初級樣品的作用。骨髓瘤細胞對ON123300敏感，而正常的外周血細胞則可幸免于該化合物的作用，證實了ON123300在抗腫瘤作用中的有效性和特異性。
“我們的研究結(jié)果表明，ON123300誘導(dǎo)細胞死亡，并且在多發(fā)性骨髓瘤細胞中的關(guān)鍵致癌途徑起著負性調(diào)控作用” ，巴力博士說。 “這是有報告顯示，對抗MM的 CDK4 / ARK5抑制劑的強效細胞毒作用，并為CDK4 / ARK5抑制劑改善MM患者預(yù)后的進一步臨床試驗提供了基礎(chǔ)。”
