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結直腸癌是zui為致命的癌癥類型之一，每年在造成約70萬死亡病例。超過90%的結直腸癌腫瘤帶有Wnt信號通路組分的基因突變（如抑癌基因APC），造成整個通路的持續性活化。這會導致癌癥干細胞（CSC）的產生，這類細胞對于常規化療具有天然的抗性。因此，Wnt信號通路的抑制劑可能會具有抗腫瘤的療效。然而，盡管人們已經對Wnt信號通路做了大量的研究，至今尚無Wnt信號通路抑制劑藥物進入過臨床。
zui近，日本國立癌癥中心（NCC）、理化研究所（RIKEN）和Carna Biosciences的研究人員在這一領域取得重大突破。他們新發現了一個可口服的小分子Wnt信號通路抑制劑NCB-0846，有望為廣大結直腸癌患者帶來新的治療選擇。這一研究發表于近期的Nature子刊《Nature Communications》上。
▲NCB-0846結構（圖片來源：《Nature Communications》）
研究者們之前已發現，TINK激酶是b-catenin/TCF4轉錄復合物的關鍵調節組分，并位于Wnt信號通路的zui下游部分。在本研究中，TINK敲除小鼠被發現對結直腸癌誘發物氧化偶氮甲烷（azoxymethane）沒有反應，不會因此患癌。此外，即便是抑癌基因APC帶有突變的小鼠，在TINK被敲除后，結直腸癌腫瘤的發生數量也會明顯減少。
因此，抑制TINK活性成為了治療結直腸癌的一個合理思路。為此，研究者們對激酶相關小分子庫進行了系統的藥物篩選，并發現了TINK的抑制劑分子NCB-0846（IC50為21nM）。X射線晶體衍射分析顯示，與NCB-0846結合的TINK處于非活化構象，這很可能與NCB-0846的抑制機理密切相關。
▲NCB-0846作用機理（圖片來源：Medgenera）
NCB-0846用于結直腸癌治療的效果在實驗中得到了初步支持。NCB-0846顯著遏制了人源結直腸癌細胞在小鼠模型中的腫瘤生成作用，并可抑制結直腸癌細胞出現多種類癌癥干細胞的活性和生物標記。
“我們為NCB-0846的臨床前試驗結果感到十分興奮，尤其是考慮到靶向Wnt這一信號通路的難度，”文章通訊作者、NCC化療和臨床研究部門的主管山田哲司（Tesshi Yamada）博士表示：“我們希望盡快啟動NCB-0846的結直腸癌臨床試驗。”
參考資料：
[1] TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness
[2] Discovery of a novel Wnt inhibitor with potential to eradicate colorectal cancer stem cells
