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目前哮喘的治療藥物主要是有抗炎和擴(kuò)張支氣管兩類，一是抑制免疫細(xì)胞的炎癥信號(hào)藥物如激素，二是抑制支氣管平滑肌收縮的藥物如β2激動(dòng)劑。zui近來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院提出了一種治療哮喘的新策略，就是通過控制能驅(qū)動(dòng)過敏的肺內(nèi)感覺神經(jīng)。這一研究6月25日在線發(fā)表在《神經(jīng)元》上。研究發(fā)現(xiàn)，這種傷害性感受器不僅能被過敏炎癥激活，而且能反過來促進(jìn)過敏反應(yīng)，也就是說肺內(nèi)傷害性感受器在哮喘發(fā)生過程中發(fā)揮正反饋調(diào)節(jié)作用。當(dāng)這些傷害性感受器被選擇性阻斷后，急性和慢性哮喘慢性的炎癥和支氣管痙攣都明顯改善。

肺組織傷害感受器直接投射到腦干，當(dāng)探測(cè)到進(jìn)入氣管的潛在傷害刺激，如塵土顆粒、化學(xué)刺激物或過敏原，就能觸發(fā)咳嗽反射。哮喘患者傷害感受器神經(jīng)末梢往往密度更高，也更敏感，但是對(duì)驅(qū)動(dòng)過敏性炎癥的作用過去并沒有被意識(shí)到。

該研究資深研究人員，波士頓兒童醫(yī)院神經(jīng)生物學(xué)中心主任Clifford Woolf博士說，從傷害感受器角度尋找治療哮喘的方法，對(duì)已經(jīng)存在炎癥的哮喘應(yīng)是比較有效的手段。門布萊根婦女醫(yī)院肺和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)部主任Bruce Levy博士說，目前針對(duì)哮喘的治療主要是對(duì)癥治療和控制炎癥反應(yīng)，但這些治療并不能從根本上解決哮喘的問題。這種新的思路切斷哮喘發(fā)生的神經(jīng)炎癥正反饋過程，屬于對(duì)因治療，*不同于現(xiàn)有哮喘治療方法。

論文*作者波士頓兒童醫(yī)院Sébastien Talbot,博士，用特異性傷害感受器阻斷劑QX-314驗(yàn)證了這一思路，QX-314是Woolf實(shí)驗(yàn)室和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Bruce Bean博士聯(lián)合開發(fā)的。

Talbot說，過去研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)存在相互作用，因?yàn)橛?/span>QX-314，這種傷害感受器阻斷劑能阻斷炎癥誘導(dǎo)的疼痛神經(jīng)沖動(dòng)，他們希望驗(yàn)證這種藥物是否能阻斷哮喘的發(fā)生。

研究用過敏原塵螨和卵清蛋白誘導(dǎo)小鼠哮喘，然后用QX-314治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)哮喘發(fā)生時(shí)，傷害感受器能釋放神經(jīng)肽，神經(jīng)肽能導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活。免疫細(xì)胞被激活后，釋放炎癥因子白細(xì)胞介素5（IL-5）。IL-5激活傷害感受器釋放血管活性肽(VIP)。VIP 通過激活CD4+ 和局部二型固有淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步刺激免疫炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生神經(jīng)免疫正反饋或惡性循環(huán)，啟動(dòng)哮喘發(fā)生。

無論是通過基因技術(shù)關(guān)閉感覺神經(jīng)元Nav1.8+，還是藥物阻斷小鼠傷害感受器，都可以明顯減少呼吸道炎癥反應(yīng)，緩解支氣管痙攣的發(fā)生。

研究人員認(rèn)為，阻斷傷害感受器能打破神經(jīng)免疫正反饋反應(yīng)，可作為過敏性哮喘的治療方法。

QX-314是一種小分子化合物，結(jié)構(gòu)類似于利多卡因，能特異性阻斷炎癥誘導(dǎo)的傷害感受器激活，這種物質(zhì)可以保留在細(xì)胞內(nèi)一段時(shí)間，不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)。這一特征有利于延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，并減少藥物副作用。

Bean也是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)教授，他對(duì)傷害感受器比較熟悉。他說，正常情況下QX-314不能直接進(jìn)入細(xì)胞，但是能通過TRP離子通道通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，傷害感受器神經(jīng)元恰好表達(dá)這種離子通道，炎癥能激活打開這種通道。這一特征使QX-314只局限作用于被炎癥激活的傷害感受器。

Talbot指出，過去曾經(jīng)有學(xué)者嘗試用利多卡因治療哮喘，但是利多卡因沒有選擇性，會(huì)作用于所有神經(jīng)元，這容易導(dǎo)致吞咽障礙。甚至有可能影響心臟和大腦。

為提高安全性，提高治療效果，Woolf和Bean正合作開發(fā)更理想的QX-314分子。

Activation of nociceptors, done for study purposes with a compound calledcapsaicin, 

promotes the infiltration of immune cells into the lung (right) ascompared with control (left).

參考文獻(xiàn)

SébastienTalbot, Raja-Elie E. Abdulnour, Patrick R. Burkett, Seungkyu Lee, Shane J.F.Cronin, Maud A. Pascal, Cedric Laedermann,

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 Reduces Allergic Airway Inflammation. Neuron,2015; DOI: 10.1016/j.neuron.2015.06.007