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12月19日，學術期刊Diabetes在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所郭非凡組的研究論文：Deletion of ATF4 in AgRP neurons promotes fat loss mainly via increasing energy expenditure。該研究發現在下丘腦特異神經元AgRP神經元中，激活轉錄因子4（ATF4）可以調節機體能量平衡和脂質代謝，為肥胖和相關代謝疾病的治療提供潛在的藥物靶點。
近年來，無論在發展中國家還是發達國家，成年人還是兒童，肥胖都廣泛流行，并與一系列代謝綜合征如糖尿病、脂肪肝、血脂異常和心血管疾病等息息相關，對人類健康造成很大威脅。因此，研究肥胖的發展機制尤為重要。體重的變化是由能量攝入和能量消耗的不平衡導致的，中樞神經系統特別是下丘腦對能量平衡的調節起著關鍵作用。
大腦中包含有多種特異類型的神經元，行使著不同的功能，調節人體的行為和代謝平衡。下丘腦的弓狀核（ARC）包含兩大類調節代謝的神經元：一類是抑制食欲的神經元，如阿黑皮素原（POMC）神經元；一類是促進食欲的神經元，包括神經肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相關蛋白（AgRP）神經元。AgRP神經元可以通過釋放AgRP蛋白，抑制POMC神經元的活性，進而促進攝食增加；也可通過調節交感神經系統或瘦素敏感性來影響能量消耗。對特異神經元如AgRP如何調控能量代謝的研究將為發現肥胖的病因與治療提供重要理論基礎。
博士后鄧嘉莉和博士生原飛翔在郭非凡指導下，利用誘導性基因敲除技術，在成年小鼠的AgRP神經元中特異敲除ATF4，發現這些小鼠變瘦，胰島素敏感性和瘦素敏感性提高。同時，實驗小鼠攝食減少，能量消耗增加，提高機體產熱。高脂飲食后，AgRP特異敲除ATF4小鼠可以抵抗高脂誘導的肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝。進一步研究其作用機制發現，ATF4可以結合到FOXO1的啟動子上直接調控其表達。在敲除小鼠的下丘腦弓狀核中注射FOXO1腺病毒后，小鼠脂肪顯著增加。
綜上所述，該研究發現了ATF4在下丘腦AgRP神經元中調節能量平衡和脂質代謝的重要功能，暗示在治療肥胖和代謝性疾病中ATF4有可能成為新的藥物靶點。
該研究工作獲得國家自然科學基金、科技部、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。
