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近年來(lái)腎癌發(fā)病率上升幅度在惡性腫瘤中排名*。臨床治療表明，腎癌對(duì)放療和化療均不敏感，以 VEGFR 抑制劑索拉非尼和舒尼替尼為代表的靶向抗腫瘤藥物是晚期腎癌的一線治療藥物。雖然 FDA 批準(zhǔn)的針對(duì)腎癌治療的藥物已經(jīng)多達(dá)十種，但這些藥物均對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的療效十分有限，并且容易產(chǎn)生耐藥。因此，發(fā)現(xiàn)并確證治療腎癌特異性藥物作用新靶標(biāo)是一項(xiàng)十分緊迫并意義重大的任務(wù)。
中科院北京基因組研究所的劉江研究員早期發(fā)現(xiàn)，泛素連接酶 E3 家族成員 Cul3 結(jié)合底物蛋白的接頭蛋白 SPOP 在 99% 的透明細(xì)胞腎癌的腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，而在正常腎組織中表達(dá)很低，并且轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌中 SPOP 仍然過(guò)表達(dá)，表明 SPOP 是透明細(xì)胞腎癌的生物標(biāo)志分子劉江課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SPOP 在透明細(xì)胞腎癌組織中錯(cuò)誤定位在細(xì)胞質(zhì)里。過(guò)度活化的缺氧誘導(dǎo)因子 HIF 轉(zhuǎn)錄增強(qiáng) SPOP 過(guò)表達(dá)，并且低氧微環(huán)境驅(qū)使過(guò)表達(dá)的 SPOP 蛋白在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積，zui終促進(jìn)腎癌形成。
上述生物學(xué)基礎(chǔ)研究提出一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，小分子化合物是否可以靶向性干擾 SPOP 介導(dǎo)的蛋白質(zhì)相互作用，實(shí)現(xiàn)特異性治療透明細(xì)胞腎癌？中科院上海藥物研究所楊財(cái)廣課題組、蔣華良課題組與劉江課題組合作，以 SPOP 與蛋白質(zhì)相互作用為靶標(biāo)，根據(jù) SPOP 識(shí)別底物多肽復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，綜合應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的篩選策略、藥物化學(xué)合成優(yōu)化等技術(shù)手段，成功獲得能夠與 SPOP 結(jié)合的小分子化合物。該化合物能抑制 SPOP 與底物蛋白質(zhì)的結(jié)合，干預(yù) SPOP 介導(dǎo)的調(diào)控 PTEN、DUSP7 等抑癌蛋白的泛素化修飾的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，zui終有效抑制透明細(xì)胞腎癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長(zhǎng)。這一重要成果發(fā)表在《Cancer Cell》上。該項(xiàng)研究為 SPOP 能否作為透明細(xì)胞腎癌藥物靶標(biāo)進(jìn)行了藥理功能確證，同時(shí)為 SPOP 抑制劑的發(fā)現(xiàn)并運(yùn)用于治療腎癌指明了不同于激酶抑制劑的新方向。幾乎與此同時(shí)，《Nature》雜志上也連發(fā)兩文，報(bào)道了關(guān)于缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-2α抑制劑 PT2399 的相關(guān)研究結(jié)果（其類(lèi)似物 PT2385 已經(jīng)進(jìn)入臨床一期），預(yù)示針對(duì) HIF 通路的小分子抑制劑也將可能成為腎癌治療的新靶標(biāo)。
本研究由上海藥物所與北京基因組所合作完成，同時(shí)得到了北京大學(xué)*醫(yī)院、武漢大學(xué)中南醫(yī)院、北京師范大學(xué)、蘭州大學(xué)等課題組的共同支持。研究還得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院等有關(guān)項(xiàng)目的資助。
