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世界上啥疾病zui為致命？說(shuō)到這個(gè)問(wèn)題，很多人腦里的*反應(yīng)也許是癌癥。這很正常——癌癥吸引了大量的社會(huì)關(guān)注：癌癥患者的康復(fù)故事被當(dāng)作正能量廣泛傳播，癌癥的研究進(jìn)展也讓我們看到了人類(lèi)的智慧之光。然而，癌癥在人類(lèi)的“zui致死疾病排行榜”上只能屈居第二。高居的，是心血管疾病。據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association）統(tǒng)計(jì)，每年美國(guó)的死者中，有三分之一死于心血管疾病，死者總數(shù)超過(guò)了所有癌癥死者的總和。世界衛(wèi)生組織也給出了同樣的排名。為什么每年有那么多人死于心血管疾病？背后的原因有很多，但其中一條原因在于：它太難治療了。在癌癥領(lǐng)域，腫瘤免疫療法近期取得了重大突破，使一些患者的癌癥變成了可以控制的慢性疾病。而在心血管疾病治療領(lǐng)域，這樣的突破還未來(lái)臨。

今天，發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上的一篇研究可能就是我們苦苦等待的突破。這項(xiàng)研究的*作者是 Morgridge 研究所的 Jue Zhang 教授，通訊作者是干細(xì)胞領(lǐng)域的大牛 James Thomson 教授。后者也是首名帶來(lái)人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的科學(xué)家。這支團(tuán)隊(duì)誘導(dǎo)出了具有功能的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，并有望將它應(yīng)用于人體。

▲該研究的通訊作者 James Thomson 教授因在干細(xì)胞領(lǐng)域的重大突破，曾登上《時(shí)代》周刊的封面（圖片來(lái)源：《時(shí)代》）

話(huà)題先回到心血管疾病吧。對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，心臟搭橋手術(shù)是zui為常見(jiàn)的治療手段之一。一些數(shù)據(jù)表明，在 2001 到 2006 年期間，光是在美國(guó)，每年進(jìn)行的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)就多達(dá) 43 萬(wàn)起，每天進(jìn)行的手術(shù)超過(guò) 1000 起。在手術(shù)過(guò)程中，醫(yī)生往往需要移植一段患者的靜脈，然而由于疾病、年齡等因素，并非所有的患者靜脈都能適用于心臟搭橋手術(shù)。在干細(xì)胞領(lǐng)域取得突飛猛進(jìn)的當(dāng)下，許多科學(xué)家也開(kāi)始考慮，在體外誘導(dǎo)出動(dòng)脈進(jìn)行搭橋的可能性。

隨著科學(xué)發(fā)展，人們已經(jīng)能在體外穩(wěn)定誘導(dǎo)出普通的血管內(nèi)皮細(xì)胞。這雖然是一個(gè)突破，但離臨床應(yīng)用卻還有著不少的距離。“這些血管缺乏動(dòng)脈的特性，所以臨床應(yīng)用價(jià)值極低。”Zhang 教授說(shuō)道。

▲動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)，一直是干細(xì)胞領(lǐng)域的難題（圖片來(lái)源：The Morgridge Institute for Research）

那有沒(méi)有辦法，能直接在體外誘導(dǎo)出用于心臟搭橋的動(dòng)脈血管呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員首先要了解，在自然情況下，動(dòng)脈細(xì)胞是怎么形成的。在小鼠胚胎內(nèi)，研究人員分離出了來(lái)自動(dòng)脈與靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞，然后運(yùn)用近年來(lái)熱門(mén)技術(shù)——單細(xì)胞 RNA 測(cè)序技術(shù)，來(lái)尋找那些在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化中起到了關(guān)鍵作用的信號(hào)通路。這項(xiàng)全新技術(shù)的助力能增強(qiáng)結(jié)果的準(zhǔn)確度。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看起來(lái)非常成功——研究人員一共找到了 42 個(gè)相關(guān)的基因，而它們都與生長(zhǎng)因子有關(guān)。這從側(cè)面表明，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分化受到了這些生長(zhǎng)因子的調(diào)控。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，研究人員們又利用了另一項(xiàng)前沿技術(shù)——CRISPR 基因編輯，來(lái)制作用于下一階段實(shí)驗(yàn)的人類(lèi)胚胎干細(xì)胞系。在一種胚胎干細(xì)胞系中，研究人員引入了標(biāo)識(shí)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的紅色熒光；在另一種胚胎干細(xì)胞系中，研究人員則引入了標(biāo)識(shí)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的綠色熒光。隨后，他們?cè)谂囵B(yǎng)皿中添加或是去除不同的生長(zhǎng)因子以及其他小分子，來(lái)調(diào)控這些新發(fā)現(xiàn)的通路。

▲通過(guò)比較紅色熒光（Tom）與綠色熒光（EGFP）的表達(dá)情況，研究人員能確認(rèn)單個(gè)生長(zhǎng)因子對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的促進(jìn)作用。圖中移除了胰島素后（右），動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞變多了（圖片來(lái)源：《PNAS》）

“利用這項(xiàng)技術(shù)，我們能測(cè)試這些候選基因的功能，并評(píng)估有多少比例的細(xì)胞能發(fā)育成我們想要的動(dòng)脈細(xì)胞。”Zhang 教授說(shuō)。

研究發(fā)現(xiàn)了一些驚人的數(shù)據(jù)——在干細(xì)胞學(xué)領(lǐng)域中，胰島素等一些常見(jiàn)的生長(zhǎng)因子反而會(huì)抑制動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分化，這非常令人詫異。通過(guò)不斷摸索，這支團(tuán)隊(duì)zui終開(kāi)發(fā)出了一種新的誘導(dǎo)技術(shù)。只要使用 5 種關(guān)鍵生長(zhǎng)因子，就能有效誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生。

▲這些誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（AEC）中，一些關(guān)鍵基因的表達(dá)和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）有明顯差異（圖片來(lái)源：《PNAS》）

那么，這些誘導(dǎo)出的細(xì)胞，和天然細(xì)胞之間的差異有多少呢？首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們的確表達(dá)了動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的一些關(guān)鍵基因，這體現(xiàn)了它們與普通內(nèi)皮細(xì)胞的不同。其次，這些細(xì)胞與靜脈內(nèi)皮細(xì)胞相比，產(chǎn)生的一氧化氮更多，消耗的氧氣也更多。這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)與原生的冠狀動(dòng)脈細(xì)胞如出一轍。這些數(shù)據(jù)表明，這些誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，從生物角度看，和正常細(xì)胞沒(méi)啥區(qū)別。

但研究人員并沒(méi)有就此自我滿(mǎn)足。他們的zui終目的是將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床。在這項(xiàng)研究中，他們構(gòu)建了一個(gè)心肌梗死的小鼠模型，并將誘導(dǎo)出的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的存活率高達(dá) 83%，顯著高于對(duì)照組的 33%。有趣的是，注射了靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的小鼠，生存率也有所提高。對(duì)此，研究人員的解釋是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分別修復(fù)了小鼠模型中的動(dòng)脈和靜脈部分。

▲動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（AEC）顯著提高了小鼠的生存率（圖片來(lái)源：《PNAS》）

“我們的zui終目標(biāo)是應(yīng)用這項(xiàng)細(xì)胞誘導(dǎo)技術(shù)，來(lái)促使功能性動(dòng)脈的生成。我們希望能將這些動(dòng)脈應(yīng)用于心血管的手術(shù)，”Thomson 教授說(shuō)道：“這項(xiàng)工作證實(shí)，我們能可靠地獲得功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，并制造出和自然動(dòng)脈表現(xiàn)類(lèi)似的人造動(dòng)脈。”

“心血管疾病的死者中，大部分是由于動(dòng)脈受到了影響。然而之前沒(méi)有人能造出這些細(xì)胞。我們的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，帶來(lái)了功能性動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。它們?cè)谂R床上會(huì)很有用。”Zhang 教授說(shuō)道