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初級(jí)會(huì)員·11年您現(xiàn)在的位置： 首頁(yè)> 公司動(dòng)態(tài)> 哺乳動(dòng)物著床前胚胎染色體三維結(jié)構(gòu)重編程
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2017 年 7 月 13 日，生命中心頡偉研究組在《自然》雜志（Nature）上發(fā)表了題為《哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過程中染色體三維結(jié)構(gòu)的親本特異重編程》（Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development）的研究論文，系統(tǒng)報(bào)道了哺乳動(dòng)物染色體三維結(jié)構(gòu)在著床前胚胎發(fā)育過程中的動(dòng)態(tài)重編程過程。
在真核生物中，線性 DNA 通過多層級(jí)地折疊以特定的三維結(jié)構(gòu)存在于細(xì)胞核中。染色質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)對(duì)于基因表達(dá)調(diào)控、DNA 復(fù)制和重組等過程都具有至關(guān)重要的作用。例如基因組上的增強(qiáng)子（enhancer）可以通過形成染色質(zhì)環(huán)結(jié)構(gòu)與線性距離可能很遠(yuǎn)的啟動(dòng)子（promoter）相互作用以促進(jìn)基因表達(dá)。近些年來，借助 Hi-C（whole genome chromosome conformation capture）等染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)研究技術(shù)，科研人員獲得了不同物種多種類型細(xì)胞的全基因組染色體三維結(jié)構(gòu)信息。研究過程中，人們發(fā)現(xiàn)了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs, topologically associated domain）作為染色體三維結(jié)構(gòu)的基本單位普遍存在于多個(gè)物種，而且這種結(jié)構(gòu)在不同細(xì)胞類型甚至不同物種中非常保守。此外，染色質(zhì)可被分為兩類大的區(qū)室結(jié)構(gòu)（Compartment A/B）。其中 compartment A 與染色質(zhì)開放區(qū)域、高基因密度區(qū)域以及轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域有很好的相關(guān)性。而 compartment B 則經(jīng)常出現(xiàn)在異染色質(zhì)、基因荒漠（gene desert）和低轉(zhuǎn)錄區(qū)域。然而，由于細(xì)胞數(shù)量和實(shí)驗(yàn)手段的限制，染色體三維結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物早期胚胎發(fā)育過程中的動(dòng)態(tài)變化卻鮮為人知。清華大學(xué)頡偉研究組通過優(yōu)化 Hi- C 技術(shù)，開發(fā)出了一套適用于極少量細(xì)胞的 Hi- C 技術(shù)（sisHi-C, small scale in situ Hi-C），并成功將其應(yīng)用于小鼠早期胚胎發(fā)育過程中染色體三維結(jié)構(gòu)的研究中，揭示了哺乳動(dòng)物受精前后染色體三維結(jié)構(gòu)的親本特異重編程過程。
在這一工作中，研究者發(fā)現(xiàn)，精保留了經(jīng)典的染色體結(jié)構(gòu)包括拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）和區(qū)室結(jié)構(gòu)。相反，卵子（MII oocyte）染色體呈現(xiàn)出一種均一性結(jié)構(gòu)，并且缺乏拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）和區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）。令人驚奇的是，在受精后，染色體的三維結(jié)構(gòu)迅速呈現(xiàn)為一種極其松散的狀態(tài)。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，不同于普通細(xì)胞，在早期胚胎發(fā)育過程中染色體三維結(jié)構(gòu)的建立非常緩慢。這一過程表現(xiàn)為整個(gè)著床前發(fā)育過程拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域（TADs）的逐漸鞏固以及染色體區(qū)室（compartment A/B）的逐漸隔離。此外，研究人員通過分別對(duì)來源于父本和母本的兩套基因組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育早期盡管原核已經(jīng)融合，兩套親本基因組在空間上仍然是保持部分分離狀態(tài)。另外，在受精卵中二者的染色體區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）顯著不同。這種親本基因組在空間上的分離和染色體區(qū)室結(jié)構(gòu)（compartment）的差異直到 8 細(xì)胞階段仍然存在。zui后，研究者發(fā)現(xiàn)在抑制合子基因組激活（ZGA，zygotic genome activation）的情況下，染色體三維結(jié)構(gòu)仍然能夠部分建立。綜上所述，這一工作發(fā)現(xiàn)染色體的三維結(jié)構(gòu)在受精后首先呈現(xiàn)出一種極其松散的狀態(tài)，并在隨后的胚胎早期發(fā)育過程中逐步地以親本特異的方式建立和成熟。
圖 1. 染色體三維結(jié)構(gòu)在小鼠早期胚胎發(fā)育過程中的重編程模型
頡偉研究員為本文通訊作者。CLS 項(xiàng)目博士生杜振海為本文*作者，CLS 項(xiàng)目畢業(yè)生鄭輝博士、黃波博士和清華大學(xué)交叉信息學(xué)院碩士生馬瑞在該工作中做出了重要貢獻(xiàn)。清華大學(xué)生命學(xué)院 PTN 項(xiàng)目畢業(yè)生吳婧怡博士和清華大學(xué)自動(dòng)化系博士生張祥林也參與了該課題。
