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G 蛋白偶聯受體是具有七次跨膜結構的膜蛋白家族，胰高血糖素樣肽 - 1 受體屬于其中的 B1 類類型，為 2 型糖尿病和肥胖癥的治療靶點，已經上市的該受體激動類藥物包括艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽等近十種，年銷售額超過百億美元。這些藥物所展現的不同給藥頻率、臨床療效、不良反應和耐受性與胰高血糖素樣肽 - 1 的偏向激動效應密切相關。
偏向激動系指不同激動劑與受體結合使其構象發生不同的變化并偶聯不同的效應蛋白，由此激活不同的信號通路或偏好激活某條信號通路，進而產生不同的生物效應。胰高血糖素樣肽 - 1 受體的 N 端和跨膜螺旋近胞外結構域于其激活過程中動態變化且極不穩定，在多個已經解析的晶體或冷凍電鏡三維結構中都有缺失，對相關氨基酸位點的作用認識匱乏。
為了突破這個難題，上海藥物所*偉課題組與澳大利亞莫納什大學 Patrick Sexton 和 Denise Wootten 課題組三年前開始組織聯合攻關，對該受體 N 端和跨膜螺旋近胞外結構域的 28 個氨基酸進行定點突變，采用多種技術系統研究了多種肽類配體對受體親和力及不同信號通路（cAMP、pERK1/ 2 和 Ca2+）的激活效能。結果顯示，胰高血糖素樣肽 - 1 受體上不同的氨基酸位點群調控著配體的親和力及其所激活的信號通路，配體之間和信號通路之間既有共性也有特性，說明該結構域對信號偏向轉導起著重要的調節作用，從而為基于受體偏向激動原理設計趨利避害的藥物提供了新的思路。
該研究得到澳洲國家健康與醫學研究委員會、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項和上海市科技發展基金的資助，論文的作者*偉課題組博士研究生雷賽飛曾在中科院博士生聯合培養項目的支持下赴澳大利亞研修。
胰高血糖素樣肽 - 1 受體未激活狀態的結構模型與被 Exendin-P5 激活的受體與 Gs 蛋白復合物結構
