依那普利，為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。口服后在體內(nèi)水解成依那普利拉，對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶起強(qiáng)烈抑制作用，降低血管緊張素Ⅱ的含量，造成全身血管舒張，血壓下降，用于治療高血壓。
下面小編簡(jiǎn)單介紹幾種生產(chǎn)依那普利的方法，如下所示：
方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子篩作用下縮合,生成Schiff’s堿,再用CBNNa還原即得依那普利,如進(jìn)一步和馬來(lái)酸成鹽可得馬來(lái)酸依那普利。
方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中,三乙胺作用下縮合,一步即可得到依那普利。
方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制時(shí)可采用下面的方法。 用丁烯二酸酐對(duì)苯進(jìn)行酰化,生成伊苯甲酰丙烯酸,收率90.1%。 β-苯甲酰丙烯酸、無(wú)水乙醇、苯和濃硫酸,回流分水。氫氧化鈉溶液中和,飽和Nacl和水洗,干燥,過(guò)濾。濾液減壓濃縮,蒸餾收集148～150℃/133Pa的餾分,得β-苯甲酰丙烯酸乙酯,收率97.3%。 β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽、無(wú)水乙醇和三乙胺混合,在室溫下攪拌。過(guò)濾出固體,烘干得化合物(I),收率75%。 化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%鈀-炭催化劑,通氫。過(guò)濾,濾液減壓濃縮至干,堿處理后洗滌。用乙酸乙酯重結(jié)晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。 化合物(Ⅱ)和N-羥基琥珀酰亞胺溶于二甲基甲酰胺,冰浴冷卻下分批加入二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC),在室溫下攪拌。冰浴冷卻下加入L-脯氨酸四甲基銨鹽的二甲基甲酰胺溶液,反應(yīng)。濾去固體,用酸堿處理后,用乙酸乙酯提取。提取液干燥,減壓濃縮。殘液溶于乙腈,加入馬來(lái)酸的乙腈溶液,充分?jǐn)嚢韬蠓胖眠^(guò)夜。濾得固體,用乙腈重結(jié)晶,得白色針狀結(jié)晶的馬來(lái)酸依那普利,收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下縮合,然后水解脫去叔丁醇得到依那普利 。
