李 楨 （上海醫藥工業研究院 上海200040） 摘要：對制藥行業干燥裝置的要求以及噴霧干燥機、結晶狀藥物干燥機、膠塞清洗滅菌干燥機的結構特點作了介紹。 關鍵詞：制藥行業；干燥裝置；要求；結構特點 1 前言 我國加入世貿組織（WTO），是機遇也是挑戰。以制藥行業來說產量大、價格低是優勢，但出口藥品除質量指標以外，還要由進口國或*的機構對該藥品的生產過程（包括接觸藥品的設備）進行檢查，符合有關規定和要求方可出口。我國現行實施的規范是國家藥品監督局1998年修訂的《藥品生產質量管理規范》及藥品生產管理規范附錄。上述規范及附錄已由國家經貿委醫藥行業信息中心于1999年10月匯集于《藥品GMP認證》一書中，該書同時收入了《美國現行藥品生產質量管理替代規范》（CGMP）1998版和《日本藥品生產質量管理規范》1990版[1]。對于制藥裝備，國家經貿委中國制藥裝備行業協會也于2000年1月編刊了《制藥裝備實施GMP指南》[2]，2000年9月上海醫藥設計院等還在滬召開了“制藥機械GMP技術宣講會”，探討執行新版本《藥品生產質量管理規范》以及實施制藥機械GMP評審中心檢測等相關事宜，會議的主要內容已經刊行[3]。中國制藥設備行業協會又于2001年8月編印了《制藥裝備實施GMP新技術、新產品信息文集》[4]，文集除收入我國現行GMP文件外，還對制藥裝備驗證、制藥用水驗證、若干制藥及制劑設備對GMP的要求作了闡述。 用于醫藥生產的各種干燥裝置都必須符合GMP（Good Manu facturing Practice縮寫）的有關要求，其目的是要保證藥品生產質量整批均一，以及不存在積料等。同時各該設備還必須達到可以原位清洗（Cleaning in Place, -CIP）、原位滅菌（Sterilizing in Place, - SIP）要求；對直接接觸藥品的設備材質也有要求，一般情況下用316不銹鋼；進入干燥系統的熱空氣須經精密過濾，1 m3空氣中≥0.5μm的塵埃粒子不得超過3500個，活微生物數<1[4]。 藥品的干燥根據不同的性狀和要求，大致可采用下述兩類方法：一類是從水溶液直接噴霧干燥成為顆粒，如鏈霉素、慶大霉素等；另一類是溶液經結晶、過濾后將結晶物進行干燥，對于熱敏性藥物（如若干生物制劑等）可選用冷凍干燥。那些結構復雜不易清洗或滅菌的干燥形式，則不能應用于藥品的干燥。 2 對噴霧干燥的要求 2． 1 霧化裝置 噴霧干燥的霧化裝置一般有離心式、壓力式以及氣流式。離心式霧化器其離心盤的傳動軸分處干燥室內外，防止軸封之細粒脫落比較困難；壓力式霧化系統其料液要經過高壓泵壓送，運作時活塞與缸體的磨擦及連桿的密封都會影響料液之潔凈。比較之下氣流霧化因霧化用的空氣以及料液在進塔之前均可先經潔凈過濾，濾除其所夾帶之顆粒（包括細菌），故而比較適宜藥品干燥。尼羅公司從1996年開始改用氣流霧化來噴干藥品[5]。 2．2 料液及霧化用壓縮空氣的過濾 噴干前的料液在引入噴塔之前應經0.3μm的微孔膜過濾；霧化用壓縮空氣在經微孔膜過濾之前還應將其所夾帶之油、水先行去除。 2． 3 熱空氣 熱空氣源自大氣，所夾帶塵粒等的數量較多，而且流量大；加熱后溫度要求達到140℃以上，加熱器在運轉中會剝落顆粒。為此，熱空氣過濾系統應按照熱空氣溫度要求來考慮，開發出能耐溫耐久長期運轉的空氣過濾器[6]。 2． 4 干燥產品的送出 在干品的排出口周圍要用潔凈空氣保護，以防周圍環境的塵埃或雜物混入干燥產品。 無菌噴霧干燥流程見圖1[7]。 圖1 無菌噴霧干燥流程 1-空氣預過濾器；2-鼓風機；3-翅片加熱器；4-調風閥；5-電加熱器；6-中效過濾器；7-過濾器；8-噴霧器； 9-旋風分離器；10-脈沖袋濾器；11- 5升成品工作臺；12-超凈工作臺；13-空壓機；14-貯氣罐；15-空氣后冷卻器；16-集霧器；17-旋風分離器儲水罐；18-空氣過濾器；19-蒸汽過濾器；20-濃縮液貯罐；21-微孔膜過濾器； 22-轉子流量計；23-無鹽水貯罐 3 結晶狀藥物的干燥 結晶狀藥物的干燥，除了結晶工序嚴格要求無菌、無雜外，干燥過程也嚴格要求無菌。zui早多采用真空烘箱，但干燥速度慢，干燥箱不易清洗，現基本上已改用回轉真空干燥機。近年來國外已推出一種結晶—過濾—干燥聯合機，簡稱“三合一”機。另外，還有一種將藥物在結晶設備中結晶以后連同母液一并送入“過濾—洗滌—干燥”聯合機中處理的系統，也稱“三合一”機。 3． 1 回轉真空干燥器 回轉真空干燥器的器身為圓形，兩頭為錐體，中部有二懸軸用以支撐器身，并起著連接真空伸出管及熱水進出管路的作用。 20世紀80年代初為華北制藥廠青霉素干燥取代真空干燥箱，開發研制了此種裝置[8]，重點解決了二懸軸的同心度（軸端跳動量<0.01mm）問題以及固定的真空引出管與旋轉軸之間的原位清洗（CIP）與原位滅菌（SIP）問題。此外還配套了可在真空下回收蒸發溶劑的低溫冷凝器。該裝置已在醫藥行業獲得了推廣，其中福州抗菌素廠采用該機型已于1985年通過美國FDA的GMP驗證。 在雙軸回轉真空干燥器的基礎上又開發了單軸型回轉真空干燥機，即由單一轉軸支承器身，使器身留在無菌區而將傳動系統移至無菌區以外。從結構上實現了傳動軸、真空引出管、加熱用水進出管路的同軸化。此種形式也將獲得廣泛使用。 圖2 雙錐形回轉真空干燥機流程 3．2 三合一機 ⑴ 結晶—過濾—干燥三合一機 此種三合一機可將母液送入器內完成結晶過程，結晶后再行過濾與干燥。為了防止結晶在過濾網下方析出，故設計成器身可180°轉動。在結晶階段可將器身轉至濾網在上；結晶完成后轉180°，使濾網在下，開始過濾。中間有可伸降之攪拌器，分別用于結晶過程的攪拌以及過濾階段的壓平濾層和干燥階段的翻動濾餅層。槳葉中也設有加熱介質通道，以提高干燥速度。 ⑵ 過濾—洗滌—干燥三合一機 采用此種裝置時，結晶需在結晶罐中進行。結晶完成后再輸入此機進行過濾，過濾后再注入洗滌液并利用攪拌裝置進行充分洗滌，然后再過濾，zui后進行脫水干燥。 由于物料是在結晶以后送入器中，設在下部的濾網可以截留晶體，因此器身可以不作180°旋動，簡化了結構。干燥結束后，產品由設在濾網以上的器壁開孔處排出，攪拌器槳葉對物料的排出可起助推作用?，F有的幾種品牌，在開孔閥門處雖然也用蒸汽滅菌，但所用蒸汽在閥腔內未能達到滅菌所需的壓力和溫度。 這二種三合一機都能免除過濾—干燥二個環節因不同設備而造成的濾餅層的輸送，減少了產品污染的機會。 4 膠塞清洗—滅菌—干燥機 用來封閉無菌粉針劑藥瓶的膠塞雖不是藥物，但與藥物密切接觸，同時還要承受注射針頭的穿刺，因此有嚴格的質量要求，其干燥后的含水量根據不同藥物的要求需控制在0.1～ 0.05%以下，而且處理膠塞的批量要和被分裝藥物的批量相對應，以保證均一。 在20世紀80年代，德國Huber及意大利Nicumac推出了大致相同的多室水平轉筒機，現國內也有類似產品。其后，德國SMEJA公司與CIBA—GEIGY制藥廠聯合開發了PHAMA—CLEAN型膠塞清洗—滅菌—干燥機。后者的主要結構是用單軸支承的具有錐頂的圓筒；另一端是用法蘭連接的橢圓形蓋，其上設分布板；卸料時將器身轉180°使錐頂向下，通過控制閥逐桶卸出。在清洗、干燥過程中可使器身左右轉動各45°，以使操作均勻。 在對比分析幾種國外機型的基礎上，上海醫藥工業研究院開發研制了JS型膠塞清洗—滅菌—干燥機[9]，其結構如圖3。采用單軸支承錐底圓筒型式，將國外二軟管連接進出氣、液及吸入膠塞的結構改進為多套管多軸封的結構，使進出管道可用固定的不銹鋼管連接，從而使干燥溫度可以提高，滿足了膠塞zui終含水量控制在0.05%的要求。另外，根據膠塞歇止角大的特點將左右轉動角度提高到各90°，有助于清洗*及干燥均勻?，F該機型已在江西東風、魯抗、華北制藥廠等投入運行。此機所用清洗用水、蒸汽、干燥用空氣均需經潔凈過濾。其流程見圖4。 該機已經通過GMP認證并被列為九五推廣項目，運轉效果也已發表[10]。 圖3 JS型膠塞清洗滅菌干燥機 圖4 膠塞清洗、滅菌、干燥機流程圖 1-真空儲罐；2-真空過濾器；3-冷凝器；4-蒸汽過濾器；5-蒸汽砂芯過濾器；6-自來水過濾器；7-加料器；8-膠塞清洗滅菌干燥器；9-儀表箱；10-空氣貯罐；11-集霧器；12-空氣過濾器；13-翅片加熱器；14-電加熱器；15-無鹽水過濾器； 16-無鹽水貯罐；17- F型耐腐蝕泵 參考文獻： [1] 袁松范，周斌.藥品GMP認證[R].國家經貿委醫藥工業信息中心站,1999. [2] 石青.制藥裝備實施GMP指南[R].國家經貿委醫藥司,中國制藥裝備行業協會，2000. [3] 制藥機械,2000, （6）. [4] 石青.制藥裝備實施GMP新技術新產品信息文集[R].中國制藥設備行業協會，2001. [5] Zdzilsaw Pakowski, Arum S Mujumdar.Hand book of Industray Drying.charpter 24.p638. Marcel Dekkor Inc （1995）. [6] 李楨，程蘭田.耐溫空氣過濾器的結構和封裝[J].化工裝備技術, 1985,（4）:14～18. [7] 李楨,等.低能耗無菌噴霧干燥器的研制報告[J].醫藥農藥工業設計,1978,（1）:32～56. [8] 李楨，劉守信，李可求.雙維形迥轉真空干燥器[J].化學世界,1986,27（2）:73～75. [9] 彭瑞洪，李楨.膠塞滅菌干燥聯合機的研制[J].制藥裝備,1995,（2）: 8～10. [10] 孫燕，吳金波，彭瑞洪，李楨-140膠塞清洗滅菌干燥聯合機組與GMP[J].中國醫藥工業,2001,32（4）:178～181.