制藥用水廣泛用于藥品生產過程和藥物制劑的制備，同時也被用作溶劑、沖洗劑等。制藥用水的質量直接影響藥品的質量，與藥品的安全息息相關。概述分析了中國、美國和歐盟制藥用水的管理、質量控制要求及其差異，同時探討了制藥用水分類、注射用水制法及制藥用水微生物控制，為國內制藥用水相關技術標準建設及科學監管提供參考。

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制藥用水是藥物生產中用量大、使用廣的一種輔料，廣泛用于藥品生產過程和藥物制劑的制備，同時也被用作溶劑、沖洗劑等［1］。制藥用水的質量直接影響藥品的質量，美國食品藥品監督管理局（FDA）曾發布多起因制藥用水微生物污染等導致的藥品召回事件或者警告信［2］。目前，國內外主要藥典均規定了制藥用水的質量標準及相關要求，但各國對制藥用水的分類、制備方法及質量控制要求存在差異。本文匯總概括了中國、美國和歐洲制藥用水的管理和技術要求，并對其分類及質量控制的關鍵點進行了對比分析，為國內制藥用水相關技術標準建設及科學監管提供參考。

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1

國內外制藥用水的分類及相關規定

1.1

中國

《中國藥典》2000 年版（ChP 2000）收載制藥用水，ChP 2020 規定制藥用水依其使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。一般應根據各生產工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產企業應確保制藥用水的質量符合預期用途的要求。

制藥用水至少應符合飲用水的要求。飲用水為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》［3］。純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備的制藥用水，其質量應符合純化水項下的規定。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水為純化水經蒸餾所得，應符合《中國藥典》（ChP）細菌內毒素試驗要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的條件下生產、貯藏及分裝，其質量應符合ChP 注射用水項下的規定。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，臨床上主要用于沖洗劑、注射劑配制的溶劑或稀釋劑，其質量應符合ChP 滅菌注射用水項下的規定［1］。

中國《藥品生產質量管理規范》（GMP）2010 年修訂版對制藥用水的質量控制，制藥用水系統的設計、安裝、運行和維護以及制藥用水的制備、貯存和分配等均有嚴格的規定及要求。同時明確制藥用水應當適合其用途的規定，并符合ChP 的質量標準及相關要求，同時明確制藥用水至少為純化水。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生，純化水可采用循環，注射用水可采用70 ℃以上保溫循環等［4］。

1.2

美國

《美國藥典》（USP）第1 版收載了純化水與注射用水，USP 第23 版增加了純化水和注射用水電導率和總有機碳（TOC）的測定，2018 年修訂版USP<1231>制藥用水正式生效。現行的第2022 年版《美國藥典》（USP 2022）收載的通則<1231>制藥用水包括散裝水（bulk waters）、包裝水（sterile waters，無菌水）等，散裝水包括純化水（purified water）、注射用水（water for injection）、透析用水（water for hemodialysis）及純蒸汽（pure steam）；包裝水包括滅菌純化水（sterile purified water）、滅菌注射用水（sterile water for injection）、抑菌注射用水（bacteriostatic water for injection）、滅菌沖洗用水（sterile water for irrigation）、滅菌吸入用水（sterilewater for inhalation）；另外還包括其他類型的無氨水、無二氧化碳水、去離子水等。用于生產純化水的質量水源為符合美國環保署、歐盟（EU）、日本或世界衛生組織（WHO）的飲用水，純化水可通過去離子法、蒸餾法、離子交換法、反滲透法、過濾法等技術進行制備。注射用水是通過蒸餾法或采用等同或優于蒸餾法的方法進行制備［5］。美國現行藥品生產質量管理規范（cGMP）沒有直接規定制藥用水的相關要求，但對制藥用水系統提出了要求（如要求管道材質為316 L 不銹鋼、靜止保存24 h 內使用等），同時明確生產無菌藥品時，最后沖洗用水的質量要達到注射用水的標準等［6］。

1.3

歐盟

《歐洲藥典》（EP）最早于1969 年收載純化水，1979 年收錄注射用水，2017 年生效了等同蒸餾技術的方法用于注射用水的制備，2019 年刪除了高純水并新增提取用水。現行版EP（EP 10.6）制藥用水包括純化水、注射用水、提取用水。純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法進行制備，注射用水由純化水經蒸餾法、反滲透法、超濾法、納濾法、電去離子等方法制備得到的制藥用水。純化水分為散裝純化水（purified water in bulk）和包裝純化水（purified water in containers）。注射用水包括散裝注射用水（water for injections in bulk）、滅菌注射用水（sterilised water for injections）。EP 明確要求如果散裝純化水的電導率檢測結果不符合規定要求，應開展元素雜質風險評估［7-9］。

EU 于2021 年發布了更新的《制藥用水質量指南》［10］，該指南用以指導人用、獸用制劑和原料生產時制藥用水的選擇，幫助申請人在申報藥品上市及補充申請時準確選擇制藥用水的級別等。指南明確要求制藥用水要滿足EP 的要求，對制藥用水的純化、貯存系統進行驗證要求等，同時分別明確原料藥生產、制劑、清潔或淋洗等的可接受水質要求，其中制劑制粒、片劑包衣和非無菌凍干前配方可接受使用的水質為純化水，而無菌凍干前配方使用的水質應為注射用水。

此外，EU《藥品生產質量管理規范》（EU GMP）明確了制藥用水的制備、貯存和分配等相關要求，新修訂的“附錄1”<無菌產品生產>還明確了注射用水系統應裝備監測TOC 和電導率等的連續監測系統，并要求作為直接滅菌用的蒸汽應符合相應要求。

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2

制藥用水質量控制要求

2.1

國內外藥典制藥用水質量控制一般要求

ChP、USP 和EP 均規定了制藥用水的質量控制一般要求，散裝純化水、注射用水控制要求匯總見表1。對比分析顯示ChP 較EP、USP 對硝酸鹽、亞硝酸鹽、不揮發物、重金屬等控制項進行檢查［11］；另外，EP 明確如散裝純化水電導率不符合要求，應進行元素雜質評估，如用于透析液的制備還需檢測鋁元素和細菌內毒素。與EP、USP 比較，ChP 注射用水對酸堿度、氨、亞硝酸鹽、不揮發物、重金屬等控制項進行檢測，EP 明確用于制備透析液的散裝注射用水應檢測鋁元素。ChP、USP、EP 均規定純化水中微生物每毫升不得過100 cfu，注射用水每100 毫升不得過10 cfu。

表1 各國藥典純化水和注射用水的質控項對比

2.2

制藥用水關鍵質控項

2.2.1 電導率

電導率是表征物體導電能力的物理量，其值為物體電阻率的倒數，單位是S·cm−1或μS·cm−1［1］。電導率是制藥用水的關鍵質量屬性，其與制藥用水的純度密切相關，純度越髙電導率越小。電導率可快速監測制藥用水中電解質的總量，可反映水中氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳等無機電解質含量。因此，各國藥典對制藥用水電導率均有明確規定，對于純化水，ChP 電導率控制要求與EP 基本一致，較USP 寬松，在25 ℃ 條件下ChP 和EP 電導率限度均為≤5.1 μS·cm−1（25 ℃），而USP 嚴格為≤1.3 μS·cm−1 ；對于注射用水，ChP 電導率控制限度與USP、EP 一致，在25 ℃ 條件下，限度均為≤1.3 μS·cm−1［1，12-13］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水電導率測定方法，大多采用水-電解質二元混合體系的分析和總電解質濃度的測定，該檢測方法快速、精確且操作簡單，能在線實時監測水處理系統的工作情況。另外，要注意電導率與制藥用水的pH值和溫度有關，尤其溫度對電導率測定值有較大影響，由于采用溫度修正補償方法所得結果誤差較大，因此通常采用非溫度補償模式，基于實際溫度或調節至溫度（如ChP 規定滅菌注射用水調節至25 ℃），根據測得的電導率值與溫度（或pH值）對應的電導率限度規定值比較判斷測定結論。

2.2.2 TOC 

TOC 是表征制藥用水中有機污染物含量的指標，TOC和電導率已成為水質量控制且能快速監測的重要指標。相較于化學需氧量（CODCr）、5 日生化需氧量（BOD5）等方法，TOC更能準確、直接和全面反映水中總有機物的含量。制藥用水中的有機物質主要來自水源、供水系統（包括凈化、貯存和輸送系統）以及水系統中菌膜的生長［ 1 ］。較低水平的TOC 值意味著水中有機物、微生物及細菌內毒素污染受到良好的控制。現行USP、ChP 與EP 對TOC 的控制限度均為0.50 mg·L−1［1，14-15］。

ChP、USP、EP 均收載了制藥用水TOC 測定方法，有多種方法可用于測定TOC，通常應要求TOC測定技術能區分無機碳（如水中的二氧化碳）和有機碳，能排除無機碳對測定的干擾，同時應滿足系統適用性試驗的要求。

2.2.3 微生物

制藥用水在制備、儲存和使用過程，易被微生物污染，微生物及其代謝產物會嚴重影響藥品安全性，且水系統又比較復雜，因此制藥用水必須基于風險管理理念，同時制定定期的微生物檢測控制策略，以確保制藥用水及產品的質量。需要注意的是水系統未保護的通氣口、有缺陷的空氣過濾器、破損的安全隔膜、經過未消毒的管道、未及時更換的活性炭、離子樹脂（尤其是未及時更換）及再生化學試劑等易引起制藥用水的微生物污染［5］。

ChP、USP 與EP 制藥用水微生物控制方法上存在較大差異，主要差異為培養基和檢查方法。對于純化水ChP 與EP 均采用薄膜過濾法，而USP 在推薦薄膜過濾法基礎上，還允許采用平皿法用于微生物限度檢查；注射用水各藥典均將薄膜過濾法作為的檢查方法。R2A 瓊脂培養基用于ChP 純化水和注射用水的微生物限度檢查。USP 通則<1231>制藥用水沒有微生物限度檢查用培養基和培養時間，明確了樣品采集后盡快進行檢測，如果無法在采集2 h 檢測，樣品應在冷藏（2～8 ℃）下保存，并在24 h 內進行檢測。EP 則規定散裝純化水微生物檢測采用R2A瓊脂培養基，包裝純化水微生物培養采用胰酪大豆胨瓊脂培養基。

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3

國內外制藥用水監管差異對中國的啟示

3.1

制藥用水種類

現行USP 收載的制藥用水分類最多，不僅包括常規的純化水、注射用水，還包括透析用水、純蒸汽、滅菌吸入用水、無二氧化碳水、無氨水等。ChP收載的制藥用水種類較少，覆蓋面較窄，這給臨床用藥安全帶來了較大風險，也難以適應行業發展，同時不利于科學監管。

比如對于使用量較大的透析用水或透析液制備用水，USP收載了透析用水，并在現行通則<1230>基礎上進一步規定了電導率、TOC、細菌內毒素（1 EU·mL−1）、微生物限度等控制要求［16-17］；EP 也對用于制備透析液的純化水和注射用水提出了細菌內毒素和鋁元素等嚴格控制的要求。而ChP 未收載透析用水，也未明確相關的質控要求，臨床使用的透析用水執行《血液透析及相關治療用水》行業標準（YY0572-2015），其規定了血液透析、血液透析濾過和在線血液濾過或在線血液透析濾過中制備透析濃縮液和透析液及血液透析器再處理所用水的要求，但未收入TOC 控制，同時國內對于用于制備血濾置換液、腹膜透析液等品種的用水，通常沒有對鋁元素等進行針對性控制。

3.2

注射用水制法

ChP 限定注射用水制法只能是蒸餾法，這與USP、EP 中注射用水制法存在較大差異。USP、EP以及日本藥典（JP 18）都可由蒸餾法與非蒸餾法制備注射用水，允許使用等同或高于蒸餾技術的純化工藝，采用反滲透、超濾組合適當的其他膜分離等技術用于制備注射用水；同時，近年WHO、國際制藥工程協會（ISPE）也發布了《非蒸餾法制備注射用水》技術報告［18］，詳細介紹和討論了注射用水非蒸餾制法。膜分離技術是一種成熟的并已經在醫藥行業廣泛認可和應用的純化技術，其用于注射用水制備在歐美日已有實踐經驗，同時在經濟性和生態環保方面具有明顯的優勢，有利于提高原水利用率和節能減排。國內外注射用水制法存在的差異，這給藥品國際化生產和監管帶來了極大的挑戰，有必要對注射用水非蒸餾制法的必要性、技術難點、風險點和可行性等進行分析和探討。

由于膜結構復雜以及膜分離技術通常在常溫下運行，因此對于膜法制備注射用水的原水和生產過程的微生物和內毒素質量監控尤為重要。EP 要求設計階段應盡可能考慮減少微生物污染和滋生的風險，同時基于風險分析制定更為謹慎的控制策略確保微生物和內毒素的低風險并長期持續保持，如應配置快速微生物和內毒素質量檢測技術作為整體控制策略的一部分，另外還要關注含氯等消毒劑對膜材的影響等。考慮膜技術存在的風險和生產商有限的實踐經驗，EP 還要求生產商在非蒸餾法實施之前要通知監管當局。

3.3

微生物的控制

微生物限度結果易受檢查方法、方法靈敏度、污染菌檢出率和培養體系等影響。ChP 制藥用水微生物檢查方法、培養條件等與USP、EP 存在不同，可能造成檢查結果存在差異。ChP 與EP 均規定采用薄膜過濾法作為純化水微生物限度檢查方法，USP純化水檢驗時列舉推薦了薄膜過濾法和平皿法。已有文獻對比了兩種微生物檢測方法，薄膜過濾法相比平皿法更易于去除樣本中的抑菌成分，同時薄膜過濾法可以檢測更大的樣本量更適合低污染水平的水系統，以保證所得到的數據更具有統計學意義；而平皿法具有費用低，檢測方法較簡便，微生物污染水平較高的水系統采用平皿法可得到更為準確的數據［19］。ChP 明確純化水和注射用水微生物限度檢查采用R2A 瓊脂培養基，而EP 規定根據不同水樣采用R2A瓊脂培養基和胰酪大豆胨瓊脂，USP則沒有明確培養基種類。R2A 瓊脂培養基和胰酪大豆胨瓊脂兩種培養基的主要區別為R2A 更適用于支持耐受氯氣的微生物生長，屬于低營養的培養基，而胰酪大豆胨瓊脂用于營養要求較高的細菌培養。USP 沒有簡單規定制藥用水微生物污染控制方法，其控制思路是基于不同水系統以及不同階段的微生物種類、數量等特征選擇適宜的微生物檢查方法、樣本量和培養條件，是指導性標準，有利于藥品生產商建立適宜自身水系統的微生物控制策略。鑒于檢查方法、培養條件等對制藥用水微生物控制的直接影響以及國內外存在的差異，有必要對我國制藥用水微生物限度檢查和控制策略開展更加細化的研究。

另外用于非無菌水性基質藥品生產的制藥用水，還需根據產品要素、生產要素，進行不可接受微生物洋蔥伯克霍爾德菌群污染的風險評估，對洋蔥伯克霍爾德菌群進行研究和檢查，制定合理有效的控制策略［20］。

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4

結語

制藥用水直接影響藥品的安全，國內外都非常重視制藥用水的質量控制和監管。伴隨醫藥行業發展和中國藥品監管的國際化進程，需要豐富國內制藥用水分類、完善注射用水制備工藝和優化制藥用水的微生物限度等項目控制，進一步健全我國制藥用水標準體系，推進科學監管，保障藥品質量，同時滿足藥品國際化生產需求和促進國際化監管。制藥企業應高度重視制藥用水質量控制的重要性，關注不同用途的制藥用水質量控制的差異，依據藥品及工藝要求選擇相應的制藥用水，并制定規范的制藥用水內控標準和適宜的質量控制策略，以持續保障藥品安全。