分析了注射用水分配系統設計要求和需要考慮的因素，通過決策樹工具確定系統配置方案，重點對分配系統溫度、流速、部件、取樣、自控系統的設計進行了探討。兩個不同配置工程案例的系統配置、設計策略、計算方法，可以作為類似注射用水分配系統設計的參考。

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注射用水廣泛應用于制藥生產的配液、清洗等工藝過程中，WHO 和各國藥典提出了注射用水質量的要求。基于風險識別的注射用水制備、儲存和分配系統的設計對降低質量風險至關重要，應識別出注射用水制備、存貯、分配、使用和控制整個生命周期各環節各階段的風險和削減措施并在設計中體現。分配系統設計要滿足URS，符合標準、規范并滿足以下要求：

（1）維持化學物質和微生物數量在可接受限值范圍內，最小化微生物生長的環境和條件；

（2）滿足使用點流速、壓力、溫度的需要，適應使多用點的瞬時不同用水需求；

（3）確保系統可靠并最小化對運行的潛在影響，降低初始投資和運行成本。

在具體設計過程中，還要考慮以下因素：

（1）系統的配置：單個或多個循環系統、使用點需求、冷卻需求（單點、子循環或多個分支換熱器組合）、再熱需求和二次循環等；

（2）使用點溫度、壓力、流速細節，決定換熱器、泵、流體裝置和部件等；

（3）使用點安裝方式便于保護、維護、取樣和清潔。

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1

分配系統存儲和循環溫度探討和設計

中國GMP（2010）第九十七條“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環” [1]，中國藥典（2020） [2] 也在此基礎上提出了更具體的要求。歐盟GMP 附錄1（ 2008）第59 條“注射用水應該以防止微生物滋生的方式生產、儲存、分配，如在70 ℃以上穩定循環” [3]。

美國FDA高純水檢查指南（1993）提及“65~80 ℃熱循環可以認為是自消毒” [4]，在第IX 管道章節討論了“盲端”與循環溫度的關系，提到65~80 ℃熱循環、65~75 ℃熱循環兩個溫度范圍，即盲端長徑比（L/D）越小，溫度可以相對較低。

1.1

分配系統決策樹和不同配置方案概念

上述藥典和GMP 規范都提到“70 ℃以上穩定循環”，而制藥的生產實際需求是：常溫（20~25 ℃）使用點多 、用水量大，傳統的單點管中管換熱器或列管式換熱器存在溫度控制精度低、壓降大、投資高的局限，需要我們在設計前期進行系統配置的規劃和決策。

我們可以參考國際制藥工程師協會基本指南4《水和蒸汽系統》（2019 版） [5] 推薦的決策樹工具，梳理出一個特定工藝需求的備選方案，評估哪個配置是最能滿足用戶需求和給定的條件，見圖1。

圖1 分配系統決策樹

基于上述決策樹的梳理，結合國際制藥工程實踐，我們針對兩個注射用水各使用點車間工藝對溫度、流量的不同需求，梳理出兩個案例的系統配置和消毒方式，見表1。

表1 案例分配系統配置

1.2

不同案例分配系統溫度控制策略和設計

根據系統配置方案，我們進一步細化了兩個案例系統儲罐和循環管路設計溫度，見表2。這兩個案例不同于ISPE 推薦的配置概念流程圖，部分有相通之處，在各個環節做了細致的風險分析、設計計算和工程設計，重點是不同用水工況或生產模式下溫度的設置和控制。

表2 案例分配系統溫度

分配系統A 包括高溫循環1 和常溫循環2（冷和再熱循環）和兩個平行并列循環管路，共用一個熱存儲罐。高溫熱循環1 全部是熱使用點（70~75 ℃）。常溫循環2 全部是冷使用點（20~25 ℃），我們設計生產模式和非生產兩種模式，生產模式下供水溫度自動降到20~25 ℃，而且通過比例調節閥，循環中有20%~30% 的常溫注射用水回儲罐再熱消毒；在非生產模式下系統自動升溫到70~75 ℃循環。系統流程如圖2 所示。

圖2 案例分配系統A

分配系統B 包括熱分配+ 冷子循環和一個熱存儲罐。分配系統包含若干個熱使用點、若干個單點冷卻使用點、3 個子循環（Sub-loop）。每個子循環又有若干個冷用點，其中一個使用點用水時，子循環溫度降到20~25 ℃，除了使用點用水，有一定量的常溫水回到主循環。這個系統的主管路較長，且主管水溫會受到各個子循環低溫影響，為保證主管回水溫度高于70 ℃，通過模擬計算，確定了儲罐溫度為80~85 ℃。系統流程如圖3 所示。

圖3 案例分配系統B

Part

2

分配系統流速探討和設計

合理的流速既要保證分配系統內：（1）流速應該達到湍流以控制微生物的滋生。（2）系統供水能力要滿足在最大用水量時管路內不形成負壓。ISPE指南《水系統》（2019）第8.6.2 ：“常溫分配管道中的流速按0.9 m/s（或3 ft/s）設計已經過時。現在的趨勢是基于雷諾數的較低流速下的湍流是可接受的” [5]。

雷諾數計算公式為：

Re = ν · d · ρ/μ

其中 ν —— 管道流速， m/s ；

d——管道直徑， m ；

ρ——流體密度， kg/m3 ；

μ——動力黏度， Pa · s

通常雷諾數大于4 000 即達到湍流狀態，雷諾數大于10 000 即達到湍流狀態，0.9 m/s 條件下的雷諾數遠遠超過了湍流臨界值，過大的流速也會帶來流動摩擦損失。我們做了不同管徑、流速、溫度下的雷諾數計算表格，從表中可以看出，同一管道規格、同速下，溫度變化對雷諾數變化很大（主要是動力黏度變化）可以作為設計復核的參考，見表3。

表3 不同管徑、流速、溫度下的雷諾數

在具體工程設計中，需要設定回水總管、子循環或支路的雷諾數下限值和流速下限值，然后綜合計算、平衡；尤其是子循環系統，允許在上游使用點用水時，下游使用點短時間的低流速和常溫。如案例B，我們設計的條件是：

（1）主循環流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數大于28 000 ；

（2）子循環不用水時流速≥ 0.9 m/s 且雷諾數大于28 000（水溫≥70 ℃）；

（3）子循環用水時使用點后的管道流速≥ 0.3 m/s 且雷諾數≥10000（水溫20~25 ℃）；

設計時要用軟件或表格模擬和校核系統流量、流速、溫度、雷諾數，圖4 是以案例B 用水量最大時的工況模擬計算的。

圖4 案例B的流量/流速/溫度/雷諾數校核圖

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3

微生物控制策略和系統部件的設計優化

上述設計溫度、流速是基于風險分析基礎上更適合工藝的精準設計策略，在工程設計中通過對系統部件進行合理的設計和選型，最大限度降低運行問題和微生物風險，做了對比分析，具體見表4。

表4 系統部件設計優化

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4

工藝設備使用點取樣點的設計

取樣點位置首先要考慮取樣的代表性，其次要考慮排水、取樣口位置、取樣環境等。對于設備使用點取樣點設計的原則：要取到從分配主管到工藝使用點的末端，使用點取樣應該取到工藝使用點的管路上流經所有部件和表面的注射用水。ISPE 指南《制藥用水、蒸汽、工藝氣體取樣》（2016） [6] 和《關鍵公用系統GMP 符合性》（2020） [7] 都對取樣代表性進行了詳細闡述。

對于連接工藝設備的使用點，很多案例是統一按圖5a 設計，這是不符合上述要求的，應該分兩種情況來設計：a. 使用點最短管道直連設備，可以在主管用點閥門上取樣；b. 使用點較長管道連接設備，必須在靠近工藝設備處取樣，同時配套吹掃、排盡的設計，如圖5b。

圖5 設備使用點取樣點

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5

分配系統自動控制系統的設計

傳統使用點閥門以手動閥門為主，存在不能按用水計劃有序開啟、關閉使用點閥門和放水量不準確的弊端。為了有計劃用水、精確用水和自動控制，我們設計了自動控制系統，除了系統參數采集與執行機構的控制外，還與工藝自控系統連鎖，實現工藝使用點閥門定時、定量控制。操作員工可通過現場人機界面或操作員站發出用水請求或發起工藝控制步驟。系統架構圖如圖6所示。

圖6 分配系統自控架構圖

遠程的控制系統按照“計算機化系統”設計、建造、驗證和運行，達到電子簽名和電子記錄的要求，可以釋放現場巡檢抄表的勞動力，降低人工記錄的“數據完整性”風險。

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6

結論

注射用水分配系統的設計、建造要滿足使用點需求和保證水質穩定，并最小化微生物生長的環境和條件；要研究國內外的藥典、GMP 規范和相關參考指南和最新工程實踐，循環溫度、流速、系統部件、取樣和控制系統等方面是設計重點，通過上述設計探討，可以得出以下結論：

（1）分配系統循環溫度不僅僅局限于“注射用水可采用70 ℃以上保溫循環”，可以根據需求，構建不同系統，如高溫存儲常溫循環、子循環等各種組合方式。

（2）分配系統的流速按0.9m/s（/或3ft/s）設計已經過時，基于雷諾數的較低流速下的湍流是可接受的，如子循環系統，允許在上游用點使用水時，下游使用點短時間的低流速和常溫。

（3）分配系統部件需要進行合理的設計和選型，最大限度降低運行問題和微生物風險，如采用冗余呼吸器、雙泵運行和背壓閥等。

（4）工藝設備使用點取樣應該取到工藝用點的管路上流經所有部件和表面的注射用水，尤其是使用點較長管道連接設備，必須在靠近工藝設備處取樣。

（5）控制系統可與工藝自控系統連鎖，實現工藝用點閥門定時、定量控制。控制系統的要達到“計算機化系統”的電子簽名和電子記錄的要求，降低人工記錄的“數據完整性”風險。