純化水系統是制藥生產的重要組成部分。本文將從“質量源于設計”的角度出發，通過介紹純化水系統的構成，提出純化水系統在設計上需要注意的潛在風險，并給出相應的解決方案，從而確保制藥用水的質量穩定可靠。

純化水是一種非常關鍵的輔料，既可作為工藝原料（即用于制藥生產），也可作為器具用水用于清潔。因此各國藥典均對制藥用水的質量標準作出了嚴格規定。本文將從制藥用水角度探討選用純化水系統的要點，以及如何保證純化水系統穩定地產出符合標準要求的純化水。

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純化水的定義、應用范圍與質量標準

有關純化水的定義與應用范圍，在《中華人民共和國藥典（2020年版）》附錄中可找到相應的描述。純化水定義：純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。其不含任何添加劑，質量應符合純化水標準的規定。有關純化水的質量標準，目前在國際上采用的準則各不相同，詳情見表1[1]。

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純化水系統關鍵控制點

純化水系統主要包含預處理系統、制水系統、存儲與分配系統等；若想確保純化水的質量穩定可靠，設計階段非常關鍵，其決定著產出的水質是否能夠符合標準要求。

制水系統通常分為：預處理+一級反滲透+二級反滲透；一級反滲透+二級反滲透+EDI；預處理+離子交換法。企業在選擇制水系統時，應從系統的產水水質穩定性和設備經濟性兩個方面來作重點考量。以連云港康樂藥業有限公司安裝的純化水系統為例，新建純化水系統的注意點如下文所述（純化水制水流程如圖1所示）。
圖1 純化水制水簡圖

2.1 預處理
機械過濾是預處理過程中的方法。但隨著超濾裝置的問世，機械過濾已有被替代的趨勢。如果采用機械過濾的方式進行預處理，那么作為其工藝組合的沙濾過濾器、活性炭過濾器和樹脂軟化器。
在日常使用中，添加藥劑時會產生礬花和顆粒物質，它們極易在沙濾過濾器與活性炭過濾器中堆積，即使反洗也很難將其清除。造成通道堵塞的同時，還會在制水時形成溝流，使得原水的預處理過程。對此，沙濾過濾器與活性炭過濾器可通過壓縮空氣反吹，在過濾器正洗、反洗前，將沉積在過濾器中的石英砂與活性炭吹散，從而大大改善正洗、反洗效果。
在運行過程中，沙濾過濾器與活性炭過濾器吸附的有機物易造成微生物的滋生與繁殖，導致出水中的微生物含量超標。這一現象可通過采用合適的消毒方式（如臭氧消毒、巴氏消毒）來避免，并需對活性炭過濾器進行定期消毒。地處北方的企業，因冬季水溫較低，筆者建議采用巴氏消毒法，板式加熱器安裝于原水泵后，消毒時可作為巴氏消毒加熱器，冬季生產時則可用作原水預熱器。
對于樹脂軟化器，由于樹脂再生時需要大量的鹽，頻繁的再生清洗操作不僅耗時耗力，水溶后的氯離子還會對不銹鋼造成腐蝕。筆者曾在2014年參與新建一套12?t/h的純化水系統，當時，與設備廠家對原水進行多次分析后，決定取消樹脂軟化器，取而代之的是一級RO系統，既可實現預處理過程的脫鹽操作，還可作為RO制水系統的膜。自安裝使用以來，不僅處理效果一直處于預期值，還大大節省了食鹽與人工。
相較于常用的預處理方式，超濾裝置在原水預處理上的優勢明顯——無需再添加絮凝劑、助凝劑，避免了后續繁雜的藥劑去除過程。超濾裝置還能去除部分的微生物與有機物，這樣一來，不僅出水水質得到了有效保障，還延長了RO膜的使用壽命。
2.2 制水系統
對于制水系統，筆者所在的連云港康樂藥業有限公司采用的是一級RO+二級RO+EDI的方式，由此產出的純化水水質穩定可靠。在進行制水系統建設時，如何與設備廠家做好前期的溝通是關鍵，在交流中進行頭腦風暴，以此改進設計方案，能夠有效地解決制水過程中的痛點。以下為筆者根據所在公司制水系統建設總結的心得。
該系統取消了制水系統一級RO膜純水后的中間水箱。一級RO膜純水將直接從二級RO膜高壓泵進入，從而減少了制水過程中污染和微生物滋生的風險。
原水經過一級和二級反滲透后，電導率也會隨之下降。而將二級RO濃水接入一級RO高壓泵進水口，EDI濃水送至原水儲罐，既會增加產水率，還可節省水的浪費。
系統生產過程中，電導率會因引入了空氣中的CO2而增大。目前各企業常用的做法是：在二級RO進水前添加NaOH，通過調節pH值，去除水中的CO2。但在筆者經歷多次的歐盟客戶的審計中，有幾位審計官曾提出，需要對這一方式進行論證，即為何添加NaOH并作為添加劑，而不是其他物質。因此，企業在制定用戶需求說明（URS）時，可考慮采用脫氣裝置，如圖2所示。
圖2 脫氣裝置

膜脫氣裝置內部覆有中空纖維膜，由于該膜呈疏水性（水不能通過，而空氣可以通過），因此當純水通過膜脫氣裝置時，CO2氣體會被真空吸走。無需添加任何化學試劑，即可去除純水中的CO2。
而制水系統中微生物的控制應從兩方面入手。一方面，應從設計上實現，保證環境的潔凈，使微生物無法滋生。如純水產水系統實行24?h不停機工作，采用自控連鎖的方式：當系統產水時，系統自動全頻率生產；當分配系統的純化水儲罐水位達到高水位后，系統自動降頻并關閉純化水儲罐進水，轉而輸入到一級RO增壓泵前。以這種方式進行微生物控制的好處在于：保持了管路與膜系統的水流動，避免產生死水，滋生微生物。另一方面，定期的消毒能夠避免微生物的大量繁殖。如對膜系統進行定期消毒，化學消毒法、巴氏消毒法是尤為常用的消毒方式。巴氏消毒法需要在URS階段將一級RO、二級RO、EDI膜更換為高溫膜?；瘜W消毒法則以化學試劑對膜系統進行消毒，常見的試劑有過氧化物類消毒劑、酚類消毒劑、含氯消毒劑等，在選擇時，需避免對膜造成損傷。
2.3 存儲與分配系統
存儲與分配系統[1,2]主要包含存儲、分配以及用水點。生產過程中水的質量穩定可靠，各用水點用水水量與壓力相匹配，合理的投資與運行成本，是衡量一個良好的存儲與分配系統的關鍵所在。對于制水設備廠家而言，這挑戰。存儲與分配系統目前存在各種各樣的方式，較為常見的有串聯方式與并行方式，如圖3和圖4所示。
圖3 串聯方式圖4 并行方式

一套良好的存儲分配系統對制藥用水的穩定可靠至關重要，筆者總結了以下幾點經驗。
存儲部分主要由儲罐系統構成。常見的儲罐分為立式儲罐和臥式儲罐，由于臥式儲罐清洗消毒的有效性容易被制約，故應優先考慮立式儲罐。其優點如下：立式儲罐的排污口一般位于罐體底部，容易排盡系統中的水。
立式儲罐的上限點與下限點的間距相等，且儲水量較多，下限點之下“殘留”的水少。
在進行噴淋清洗時，立式儲罐較為簡單。
關于存儲與分配系統的設計，筆者有以下幾點看法：
儲罐的大小是一個非常關鍵的參數。從質量控制的角度考慮，儲罐的容積越小越好，這是因為保持較高的周轉數（1?h內更換儲罐中水的次數）能夠顯著降低微生物的繁殖速度；從工程角度考慮，采用小容積的儲罐系統方案反而不可行，無法滿足生產處于流量高峰時的水供給?？紤]到周轉時間，建議周轉數在2～3次為佳。
清洗消毒過程中，不可自排盡是造成微生物污染的另一種因素。為避免這種情況的發生，管路需保持一定的坡度，有利于在重力的作用下將管道中的液體排盡。目前，根據ASME BPE標準，純化水坡度應不低于水平基準的1%。
死角的存在會在系統中形成死水區，且水體的流動性非常差，容易導致微生物的大量滋生并形成微生物膜，引起微生物、總有機碳（TOC）等指標超標。建議遵循“3D”原則，而非“6D”原則[1]。
應合理地統計車間使用點的用水量與瞬時最大流量。通過計算，選擇性地安裝輸送管徑與水泵，以確保管道內純化水的流速。流速過低，易造成微生物的滋生，國際制藥工程協會（ISPE）建議回水流速應不低于0.9?m/s。
系統中水的質量同樣會受到消毒方式與消毒時間的影響。常見的消毒方式有：化學消毒（如采用雙氧水）、巴氏消毒、臭氧消毒等。化學消毒的劣勢明顯，即殘留問題難以解決；對于臭氧消毒而言，臭氧濃度不穩定、易衰減且易與水中的TOC反應等，都是這一消毒方式的減分項；雖然采用回水UV（紫外線）的方法可分解其中的臭氧，但臭氧殘留的難題同樣不可避免。相比于前兩種方法，巴氏消毒法的優勢在于，僅通過加熱消毒（將溫度控制在80℃以上，熱水循環消毒2?h），便能將微生物控制在較低水平（低于50?CFU/ml），且無需考慮審計方面的問題。綜合幾種消毒方法，筆者建議巴氏消毒法[2]。

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結語

在選擇純化水系統時，企業應從制藥GMP的角度出發，在設計階段就開始考慮如何控制污染、防止微生物滋生。本文中，筆者主要從純化水的使用經驗以及設計和安裝上提出了一些見解，希望能夠為制藥企業在提升制藥純化水系統質量方面提供有益的參考。