概述：　　腸溶及延遲釋放的藥物包衣劑型以片劑及顆粒系統(tǒng)為主。就包衣而言，片劑完成緩、控釋包衣比較簡(jiǎn)單，但其存在在胃、腸道轉(zhuǎn)移時(shí)及在某一部位意外滯留而釋放帶來(lái)的刺激性的問(wèn)題。因此，近年來(lái)國(guó)外調(diào)節(jié)藥物釋放的微丸包衣日益受到青睞。 緩、控釋微丸特點(diǎn)：（1） 可以克服胃腸道轉(zhuǎn)移時(shí)間差異及對(duì)無(wú)規(guī)律的胃排空差異所產(chǎn)生的性能差異。（2） 能夠分布在整個(gè)胃腸道內(nèi)，使藥物吸收，從而提高生物利用度。（3） 藥物劑量分散在大量小丸中，部分包衣失敗，其結(jié)果不會(huì)產(chǎn)生如片劑整個(gè)劑量失敗現(xiàn)象。（4）藥物均勻分散在每個(gè)小丸中，對(duì)胃腸道粘膜的刺激作用降低。 一、緩控釋微丸制備　　 緩、控釋微丸按其處方組成，可分為膜控緩釋丸、骨架丸及二者復(fù)合丸，根據(jù)其形式而異，采取不同的制丸方法。 1、空白丸芯制備　　空白丸芯是膜控緩釋丸所需核芯，成份主要以稀釋劑和粘結(jié)劑為主，其基本要求為： ① 處方配比應(yīng)滿足工藝所需的釋藥后迅速崩解； ② 足夠的強(qiáng)度：以利于包衣作業(yè)時(shí)不產(chǎn)生粉塵； ③ 高真球度：足夠的真球度是確保包衣工藝及美觀所必需的。空白丸芯制備的方法有擠壓——拋圓法、鍋式包衣機(jī)制丸法。 A 擠壓——拋圓法 ① 制濕材：將丸芯輔料采用濕法混合制粒機(jī)制成濕顆粒，輔料含有粘結(jié)劑，因此，只需用水即可。 ② 制粒：制備好的濕材經(jīng)螺旋擠壓或旋轉(zhuǎn)擠壓，通過(guò)網(wǎng)孔形成圓柱條狀。制粒的粒度通過(guò)網(wǎng)孔大小來(lái)控制，從拋圓而言，條狀的長(zhǎng)度與直徑大體相等，因而濕材的水份必須控制在一定范圍。 ③ 拋圓：條狀顆粒置于離心轉(zhuǎn)盤(pán)上，轉(zhuǎn)盤(pán)高速旋轉(zhuǎn)促使物料沿壁形成環(huán)狀的螺旋運(yùn)動(dòng)，物料不斷翻滾，形成真球度*的球丸。根據(jù)條狀的長(zhǎng)短、濕粒的特性選擇不同表面形狀的轉(zhuǎn)盤(pán)，達(dá)到條狀輾斷及防止打滑的目的。 ④ 干燥：分階段設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度，控制丸芯內(nèi)部水份向外遷移速度極為重要，在整個(gè)干燥過(guò)程中應(yīng)防止表面太濕或開(kāi)裂。 B 鍋式包衣機(jī)制丸法　　傳統(tǒng)的制丸法主要依賴(lài)荸薺式糖衣鍋。此法設(shè)備簡(jiǎn)單，投資成本低，但對(duì)操作者的經(jīng)驗(yàn)要求高。由于其干燥能力低，噴霧是間斷的，特別是水相噴霧生產(chǎn)效率極低，工藝重復(fù)性極差。同時(shí)因粉塵飛揚(yáng)，通過(guò)驗(yàn)證困難。無(wú)孔包衣機(jī)可用于丸芯制備，它具有埋管式送風(fēng)裝置，干燥是以對(duì)流方式進(jìn)行的，其特點(diǎn)是： ① 干燥速度高，操作時(shí)間短； ② 熱風(fēng)穿過(guò)物料層，熱利用率高，能量損失小； ③ 密閉操作，無(wú)粉塵飛揚(yáng)，交叉污染小； ④ 連續(xù)噴霧，可采用程控操作； ⑤ 制得微丸真球度高，脆碎度較擠壓拋圓法高； ⑥ 對(duì)成丸輔料沒(méi)有特殊要求。 2、骨架緩釋丸及含藥膜控微丸制備　　 骨架緩釋丸是由藥物與輔料（阻滯劑）混合制得延釋性小丸，根據(jù)溶解性能，其選用的輔料為不溶蝕性骨架材料或溶蝕性骨架材料，藥物混懸或溶融在其中。就制丸而言，骨架緩釋微丸比膜控緩釋微丸要求高得多，包括： ① 滿足工藝所需的崩解、釋藥速率； ② 足夠的強(qiáng)度，以利進(jìn)一步薄膜包衣； ③ 高真球度； ④ 在制丸過(guò)程中，藥物與阻滯劑的計(jì)量及分布都必須在控制范圍內(nèi)。骨架緩釋丸及含藥膜控微丸制備的方法有擠壓——拋圓法、離心——流化造丸法和旋流流化床制丸法。 A 擠壓——拋圓法此法與膜控緩釋微丸操作類(lèi)似。需說(shuō)明以下兩方面： ① 對(duì)阻滯劑有要求，小丸的圓整度對(duì)濕材可塑性要求高。 ② 因擠壓產(chǎn)生溫升，本法對(duì)熱敏性藥粉不宜采用。 B 離心——流化造丸法　　應(yīng)用離心包衣造粒或旋轉(zhuǎn)流化床，將藥粉與輔料一起投入床內(nèi)，噴入粘結(jié)劑，一步法完成混合——起母——放大——成丸——干燥過(guò)程。特點(diǎn)： ① 對(duì)阻滯劑輔料沒(méi)有特殊要求； ② 放大過(guò)程是由噴霧和藥粉與輔料混合粉通過(guò)噴撒機(jī)構(gòu)完成，計(jì)量準(zhǔn)確； ③ 連續(xù)噴霧及撒粉，放大時(shí)間短，生產(chǎn)效率高； ④ 物料在旋轉(zhuǎn)床內(nèi)的壓密作用，因此能完成低密度物料制丸； ⑤ 可完成多層緩釋微丸制備； ⑥ 通過(guò)狹縫的熱介質(zhì)少，一般不用于干燥作業(yè)； ⑦ 流動(dòng)性差及較粘的物料不宜選用； ⑧ 微丸效果受?chē)姖{速度、轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速、供粉速度、鼓風(fēng)量等因素影響，操作復(fù)雜。 C 旋流流化床制丸法　　二十世紀(jì)末由德國(guó)Huttlin公司生產(chǎn)的Kugelcoater多功能包衣機(jī)是繼Wurster系統(tǒng)后流態(tài)化技術(shù)的又一革命性成就，其特點(diǎn)是： ① 傳統(tǒng)的多孔板由渦輪驅(qū)動(dòng)底盤(pán)所代替，熱介質(zhì)切線狀進(jìn)入，驅(qū)動(dòng)物料懸浮運(yùn)動(dòng)； ② 噴槍置于物料床下底噴，縮短霧粒到達(dá)物料表面距離，霧粒*不被浪費(fèi)； ③ 大風(fēng)量氣流反吹清灰方式，確保連續(xù)地將漂浮于機(jī)內(nèi)的粉塵帶回物料層； ④ 物料在床內(nèi)懸浮，并且處于自轉(zhuǎn)狀態(tài)，因此制得丸劑真球度高； ⑤ 物料在床內(nèi)形成規(guī)則流流態(tài)化，制備骨架緩釋微丸含藥量均勻； ⑥ 大風(fēng)量對(duì)流干燥，因此，以噴涂方式放大制丸速度快，制得微丸含藥量比撒粉方式更加均勻。 二、緩控釋材料配制簡(jiǎn)述　　不了解緩控釋制劑藥物釋放機(jī)理，要去完成包衣機(jī)制造及應(yīng)用是不嚴(yán)肅的事。世界上署名包衣機(jī)生產(chǎn)商如：Manesty公司、Driam公司、Glatt公司、Aeromatic公司等，都根據(jù)其生產(chǎn)的包衣機(jī)完成相應(yīng)衣材配制，并給客戶提供相應(yīng)工藝試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)溫州制藥設(shè)備廠也為此做了大量工作。常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備廠1999年在國(guó)內(nèi)推出LDP流化床包衣機(jī)（號(hào)：ZL 00 2 19230.6），2000年開(kāi)發(fā)成功LBF旋流流化床制粒包衣機(jī)，在國(guó)內(nèi)四十余家科研院校、制藥廠運(yùn)用，并出口印度尼西亞、馬來(lái)西亞等國(guó)。筆者就膜控微丸處方、骨架緩控釋選材、腸溶衣材處方作了一定工作，以下顯示部分典型緩控釋微丸的包衣參數(shù)。名稱(chēng) 粒度（mm） 包衣方式 增重 釋放型式 丸劑型式撲爾敏 0.59~0.71 底噴 9.2% 控釋 骨架頭孢氨卡 0.84~1.168 底噴 23% 緩釋 骨架奧美拉唑 0.59~0.84 底噴 20.2% 緩釋 骨架伊曲康唑 0.59~0.84 底噴 64.2% 胃溶 膜釋酒石酸托鐵羅定 0.59~0.84 側(cè)噴 36.5% 控釋 膜釋單硝酸異山梨醇脂 0.71~0.59 底噴 28.7% 緩釋 膜釋紅霉素 0.5~0.59 底噴 55% 緩釋 膜釋 三、包衣及設(shè)備 1、膜控緩釋微丸包衣　　膜緩控釋衣由兩部分組成，先要求在空白丸表面完成含藥緩釋層噴涂，再包一層薄膜衣。從劑型角度看，膜控包衣較骨架型包衣增重比大，要求噴涂大量的含藥溶液，包衣機(jī)應(yīng)具有強(qiáng)的干燥能力。 A 流化床包衣　　底噴及側(cè)噴流化床均可實(shí)現(xiàn)膜控緩釋包衣，相對(duì)而言，底噴具有大風(fēng)量、高度分散等特性，更利于藥液的噴涂。　　在分布板中央設(shè)置霧化器的底噴流化床（Wurster系統(tǒng)），其基理為噴動(dòng)流態(tài)化與噴霧相結(jié)合，形成噴泉狀態(tài)，使工業(yè)化包衣變得現(xiàn)實(shí)。　　帶擴(kuò)展室的物料床中心設(shè)置圓形導(dǎo)向筒，分布板在導(dǎo)向筒區(qū)域內(nèi)具有較大的開(kāi)孔率，以滿足大部分風(fēng)量通過(guò)，形成類(lèi)似噴泉式的流態(tài)化。粉粒從導(dǎo)向筒內(nèi)由氣流推動(dòng)加速上升，離開(kāi)導(dǎo)向筒進(jìn)入擴(kuò)展室，風(fēng)速急劇下降，物料下落進(jìn)入床體與導(dǎo)向筒之間的環(huán)隙區(qū)域。如此循環(huán)過(guò)程，物料具有高度的分散性，因而底噴包衣具有工藝所期望的重復(fù)性。特點(diǎn)： ① 物料高度分散——物料在導(dǎo)向筒內(nèi)處于氣流輸送狀態(tài)，分散性好，伴隨衣膜的噴涂，不致于產(chǎn)生粘連； ② 底噴——霧粒與物料同向運(yùn)行，其到達(dá)物料的距離很短，濕份不致于快速蒸發(fā)掉，與物料產(chǎn)生良好的附著，并具有*的鋪展性，使得衣膜牢固、連續(xù)； ③ 規(guī)則流流態(tài)化——“噴泉”式流態(tài)化中物料具有重現(xiàn)性良好的運(yùn)行軌跡，這一點(diǎn)是嚴(yán)格包衣操作所*的，物料與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，包衣均勻； ④ 噴泉流流態(tài)化——物料本身形成自轉(zhuǎn)，其表面任一角度與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，因而，對(duì)于緩釋、控釋而言，底噴工藝形成的衣膜連續(xù)均勻； ⑤ 衣膜性能——底噴流化床的“噴泉”規(guī)則流使得“*”包衣變得可行，并且耗用衣材較少，衣膜均勻； ⑥ 設(shè)備部件要點(diǎn)——導(dǎo)向筒高度可調(diào)，隨著物料粒徑變大，其高度會(huì)有所改變，流化分布板是隨物料性質(zhì)變化的，其開(kāi)孔率及其分布采取更換方式調(diào)節(jié)； ⑦ 工業(yè)化放大——底噴床可完成400g至500kg的包衣操作。大生產(chǎn)時(shí)，床內(nèi)設(shè)置多達(dá)7個(gè)噴頭，同時(shí)要求具備七個(gè)一致的噴泉流。 ⑧ 應(yīng)用——≥50μm的粉末包衣，粒、丸（≤6mm）掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。 B 旋流流化床包衣　　如本文制丸部分所述的旋流流化床，因其*建立在流態(tài)化基礎(chǔ)上，大風(fēng)量形成的對(duì)流干燥過(guò)程，特別適用于緩釋液材的噴涂操作，除前面已述特性外，還具有以下特點(diǎn)： ① 熱風(fēng)由渦輪式驅(qū)動(dòng)盤(pán)切向進(jìn)入，形成規(guī)則流流態(tài)化，粒子間包衣均勻； ② 由熱風(fēng)產(chǎn)生的浮力，微丸本身的重力作用，產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，微丸表面形成衣膜均勻、連續(xù)； ③ 噴槍處于物料層內(nèi)，并順著物料運(yùn)動(dòng)方向噴霧，霧粒到達(dá)球丸表面距離短，不至產(chǎn)生過(guò)早干燥，因而附著良好、衣膜緊密、堅(jiān)固； ④ 噴槍處于物料層內(nèi)，霧粒不會(huì)產(chǎn)生損失； ⑤ 球丸在床內(nèi)運(yùn)動(dòng)是柔和的，不致因碰撞引起的涂層脫落。 C 無(wú)孔包衣無(wú)孔包衣機(jī)因其大風(fēng)量對(duì)流干燥而適用于噴涂緩釋藥液包衣操作。特點(diǎn)： ① 包衣鍋是無(wú)孔的，因而不會(huì)對(duì)物料產(chǎn)生磨損； ② 設(shè)置埋伏式供風(fēng)槳，熱風(fēng)*通過(guò)物料層形成穿流干燥，連續(xù)噴霧生產(chǎn)效率高，熱利用率改善； ③ 鍋內(nèi)斜抄板的設(shè)置，強(qiáng)化了物料間運(yùn)動(dòng)過(guò)程，確保包衣均勻； ④ 密閉操作容易驗(yàn)證； ⑤ 由于物料的密集狀態(tài)，對(duì)Ф≤0.45mm的小丸不宜選用。 2、骨架緩釋微丸包衣　　骨架緩釋丸包衣主要要求完成一層腸溶包衣，衣膜耐胃酸，進(jìn)入十二指腸能夠迅速崩解并釋藥。其工藝與膜緩控釋薄膜衣一致，因此其增重比較小，對(duì)包衣過(guò)程中干燥要求低。除膜控緩釋包衣設(shè)備外，骨架緩控釋包衣操作，還可以選擇如下機(jī)型。 A 流化床包衣　　側(cè)噴流化床——傳統(tǒng)的流化床分布板演變?yōu)橐粋€(gè)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)盤(pán)，并與床壁間形成一狹小的縫隙。物料在床內(nèi)因離心力、自重及空氣浮力作用形成環(huán)形繩股狀，物料處于規(guī)則的運(yùn)動(dòng)之中，并產(chǎn)生較底噴更為強(qiáng)烈的旋轉(zhuǎn)，類(lèi)似傳統(tǒng)的泛丸工況。因而，側(cè)噴流態(tài)化主要用于致密藥丸制備及包衣。特點(diǎn)： ① 規(guī)則流流態(tài)化——與底噴一樣，側(cè)噴床內(nèi)物料已形成嚴(yán)格的運(yùn)行軌跡，衣膜連續(xù)致密，質(zhì)量好； ② 側(cè)噴——噴槍處于密集的物料層中，只需較短行程便能到達(dá)物料表面緊密附著、鋪展，無(wú)衣材損失，因而對(duì)量藥丸進(jìn)行包衣極為適用； ③ 密集性——物料處于高度密集狀態(tài)，對(duì)棱角粒子會(huì)產(chǎn)生磨擦的可能。合適的轉(zhuǎn)速需精心調(diào)整，同時(shí)還可能產(chǎn)生粘連，因而一般不用于進(jìn)行粉末、微粒包衣操作。 B 離心包衣造粒機(jī)除本文制丸部分已述的特點(diǎn)外，就腸溶包衣而言，該機(jī)尚具有以下特點(diǎn)： ① 物料在床內(nèi)形成環(huán)狀螺旋流，球丸產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，其表面腸衣均勻、連續(xù)； ② 干燥由通過(guò)床內(nèi)窄縫的熱介質(zhì)完成，強(qiáng)度低,不致將霧粒過(guò)早干燥，衣膜附著牢固； ③ 環(huán)狀螺旋流流態(tài)化，球丸與霧粒接觸機(jī)會(huì)均等，包衣均勻。