制藥裝備與工藝
制藥裝備與制藥工藝是相輔相存的，制藥裝備的構成取決于制藥工藝，制藥工藝的建立又依托于制藥裝備的功能，新的制藥裝備將會誕生出新的制藥工藝，然而，縱觀國內制藥裝備的實際情況與制藥工藝的要求可看到，尚存諸多裝備與工藝之間難以“自圓其說”的現象，筆者從制藥工藝要求和GMP規范等方面出發，試圖探討制藥裝備與工藝不相吻合之處。希望大家能透過現象看到實質，使日后裝備的研發或工藝的改善趨于更合理性、實用性和經濟性。
中國制藥裝備仿制國外產品的時代即將結束，中國制藥裝備將步入創新、提高的新時期，其關鍵之一就是制藥裝備與工藝要能相互吻合，使制藥裝備能真正體現制藥工藝的要求。筆者根據近年藥機博覽會所反映的制藥裝備普遍現狀，考察了部分相關企業，聽取了有關人士的意見，以《藥品生產質量管理規范（98）》（GMP）[1]和《中國藥典》[2]為準繩，以國家食品藥品監督管理局認可的文獻《藥品生產驗證指南（2003）》[3]為依據。同時，從相應制藥工藝的實際出發，本著“確保藥品生產全過程的各個環節，從而使zui終產品的質量達到安全、有效、均一”[4]的目的，對現存不相吻合處進行了一些探討，這在cGMP所強調的生產過程各環節中對軟/硬件可靠性、準確性、可追溯性、可說明性要求的實現有著特殊意義。
1部分制藥裝備的設置與制藥工藝要求不符，難以確保產品質量的可靠性
從嚴格意義上說，有些制藥裝備的物料傳遞、所處潔凈區域設置等處理方式與相應工藝要求不相吻合。以粉針劑、凍干粉針劑等抗生素瓶無菌注射劑生產設備為例，就存在著二個問題：（1）抗生素瓶洗瓶機從zui后一次“氣洗”工序進入隧道烘箱前的百級層流保護間了一段未被保護空間；（2）部分帶層流罩封閉式抗生素瓶分裝/加塞灌封機在裝量檢查過程與環境配套上難以確保工藝的要求。
1.1制藥裝備的設置尚存隱患難以與制藥工藝要求相吻合
抗生素瓶清洗設備常以（超聲波+氣水噴射）形式為主，其又可分立式或道軌翻轉式二種，清洗原理皆為“一超+三水三氣”，均利用超聲波空化作用產生具有一定能量的微激波并形成微沖流的沖擊震動，使瓶壁的附著物脫落而達到去污的目的，并用氣水交替噴射精洗（倒沖）。從生產實踐中可知：通常抗生素瓶洗瓶機置放在10萬級潔凈區域內，而出瓶需在百級層流保護下進入百級層流隧道烘箱。
基于洗瓶機均帶封閉外罩，其原始結構決定了只有瓶子出外罩才能進入百級層流保護再傳遞到后道，這樣的結構會出現瓶子zui后一次“氣洗”工序與進入外置百級層流保護間仍有一段瓶子處10萬級空間的格局，而靠環境設置百級層流保護也無法確保此段外罩內zui后一次“氣洗”后瓶內的不溶性微粒。因為zui后一次“氣洗”是吹入經0.22μm過濾的潔凈壓縮空氣，使瓶內10萬級不溶性粒子經“三水三氣”處理逐步過渡至1萬級～100級指標內，而此段封閉外罩的結構又將zui后一次“氣洗”瓶子返回10萬級不溶性粒子控制的環境，失去了zui后一次“氣洗”的意義。然而，工藝考慮的是zui后一次“氣洗”瓶子進入后道隧道烘箱傳送過程應嚴格保護防止污染，這樣進入百級層流隧道烘箱的瓶子才能確保瓶內不溶性微粒的控制，也因為一旦進入隧道烘箱中瓶口正置的瓶是無法再靠烘箱內百級層流吹洗的。
文獻[4]認為：非zui終滅菌無菌注射劑（粉針及凍干粉針）中，對洗瓶工序要求是“在傳送時，應有防止污染的措施。”又認為，對洗瓶效果要求是“zui終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細菌內毒素符合《中國藥典》要求[4]。”但是，目前國內洗瓶機帶封閉外罩結構是不能嚴格確保zui后一次“氣洗”對瓶子內不溶性微粒的控制，失去了“三次氣洗”的真正意義。其實只要在機器封閉外罩開有適當窗口，就能吹入環境設置百級層流保護，這樣就能地詮釋洗瓶機洗凈抗生素瓶的定義。
1.2制藥裝備設置的實際難以與制藥工藝相吻合
國內有部分帶百級層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機，其目的是為了進行全封閉潔凈生產。但此結構恰與生產實際所背離，其原因：（1）國內此類設備均不能自動檢查裝量或自動調整裝量控制，在實際生產中失去了全封閉的意義；（2）此類設備實際操作過程是常打開封閉門的；（3）人工取樣檢查的“樣品”一旦離開了機器百級層流就意味著報廢。文獻[3]認為：無菌粉針劑生產中“無論是產品還是其他材料所暴露的區域卻都是100級潔凈區，且100級的潔凈區連續覆蓋全部分裝生產線并覆蓋環繞關鍵生產設備”。過去采用帶百級層流罩封閉式設備外圍放置多個百級層流罩的方法，由于層流罩有尺寸規格的限制，難以恰巧覆蓋整個無菌生產流程，易造成百級層流盲區，有時只能采用交替增大總層流面積來保證，這樣會使無菌室層高加大，同時投資會增加。另外，操作、抽檢、調整過程仍然需要把封閉門處常開狀。
由此看來，國內部分帶百級層流罩封閉式抗生素瓶分裝或加塞灌封機已無意義。故國內在處理此類問題時，往往采用不帶百級層流罩的設備，并配有無菌室常用大面積百級層流外加垂直簾的方法來控制生產區域,這樣可確保操作、抽檢、調整等過程中，無論是產品還是其他材料所暴露的區域卻都處于100級潔凈區，同時也保證了取樣檢查的“樣品”也不會報廢。
1.3問題的延伸及討論
此類問題同樣反映在塑料瓶大輸液生產設備上，如在塑料瓶大輸液洗、灌、封聯動機中：粗氣洗→純化水粗洗→注射用水精洗→潔凈空氣氣洗→液體灌裝→封蓋整工藝過程置在一個半封閉罩內，同時皆置于1萬級潔凈區域。試想，把粗氣洗→純化水粗洗放在1萬級潔凈區域是否合理？能否把整機分為二個區域有待探討。不要以為zui終滅菌的無菌注射劑zui終能滅菌，因為zui終灌封后不溶性粒子是無法再去除的。而制藥裝備的特殊性就是確保各個環節的安全、有效、均一，關于此點，此處不再詳析。
2部分制藥裝備所能達到的功能遠遠高于工藝要求，造成生產成本過高
以目前口服液制劑生產設備實際情況為例，反映了口服液制劑設備所能達到的功能遠遠高于工藝要求，造成生產成本過高。其問題為：（1）滅菌干燥機箱內潔凈空氣制備配置仍選用100級層流；（2）滅菌干燥機箱的控制仍按抗生素瓶去熱原設定“350℃持續5min”或其它控制；（3）口服液瓶的洗瓶機仍按抗生素瓶要求（一超+三水三氣）或在循環水系統上仍配置0.22μm過濾；（4）對zui終滅菌口服液藥品生產時，能否省去滅菌干燥工序？
2.1制藥裝備的配置高于制藥工藝要求所造成不相吻合
對口服液瓶進行干燥及殺菌現一般采用干熱滅菌烘箱，其形式為熱空氣循環或遠紅外熱輻射，前者利用干熱高溫空氣經傳熱完成干燥和滅菌要求，后者利用吸收熱輻射實現干燥和滅菌要求。由于口服液瓶體厚薄均勻，故其干燥和滅菌用何種類型烘箱均可。
然而，國內許多藥機廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機時仍設有100級層流，筆者感到這樣高于相應工藝要求的配置，實無必要。文獻4對口服液制劑生產工藝明確規定：“口服液因藥物性能不同，其制劑工藝及生產環境的潔凈級別也不同。非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級。”非zui終滅菌口服液體藥品與zui終滅菌口服液體藥品的工藝區別就是灌軋后的滅菌過程，可以說，口服液制劑生產工藝和設備合理配置的定位點是非無菌藥品類，其zui高潔凈級別也只有10萬級。我們只有以此定位點為出發點，才能合理有效地把設備與工藝結合起來。但是，國內許多藥機廠在配置口服液瓶隧道式滅菌干燥機時仍設有100級層流，注意這里的滅菌不是去熱原的滅菌，而是殺菌，故這樣設置增加了運行費用，筆者認為無此必要。因為車間工藝布局時，非zui終滅菌口服液體藥品從洗瓶段至灌軋段均列為10萬級，隧道式滅菌干燥機所采集室內風（或風管的進風）已達10萬級，能滿足工藝要求。所以，在設備配置上，對非zui終滅菌口服液體藥品生產來說，在定購滅菌干燥機時就可不設過濾器或只設粗過濾器即可。而對zui終滅菌口服液體藥品生產來說，在定購滅菌干燥機時就更不需要設過濾器，直接進潔凈室內便可。
2.2制藥裝備的控制指標高于制藥工藝要求所造成不相吻合
關于口服液瓶殺菌干燥的工藝控制指標，在行業內眾說紛紜，無性特定的指標，有的套用抗生素瓶無菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標（350℃，持續5min）作為工藝控制指標；有的套用安瓿無菌注射劑的去熱原滅菌干燥指標（300℃，持續4min）作為工藝控制指標，這些指標是否合理值得商榷。
“口服液制劑列入非無菌藥品類，對其生產環境要求是：非zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為10萬級，zui終滅菌口服液體藥品的暴露工序潔凈度為30萬級[1]”。由于口服液瓶只需殺菌干燥，不需去熱原性滅菌。所以無此必要，這一問題關系到設備配置在符合GMP要求和生產工藝實際要求的同時，還要考慮經濟性和合理性。根據大多數口服液制劑生產廠商的實際經驗，一般口服液瓶殺菌干燥的溫度時間為250℃持續5min即可，就能達到殺菌的目的。故選用殺菌干燥溫度和持續時間并非按干燥滅菌及去熱原要求的FH值去控制，但必須通過工藝驗證來確定。使用企業應根據生產工藝實際要求出發，通過生產實踐分析檢驗和生物測定，確定符合口服液制劑質量標準，同時確定隧道式滅菌干燥機的殺菌干燥的溫度時間，有利于節約能源和減少運行費用。
2.3制藥裝備的工藝工序高于制藥工藝要求所造成不相吻合
（1）口服液瓶洗瓶機的清洗方式主要有回轉氣水噴射式（三水三氣）和立式超聲波回轉氣水噴射式（一超+三水三氣）等，其共同點都是應用氣水交替噴射的清洗原理，并加夾鉗反轉達到“水氣”倒沖的目的。然而，目前口服液瓶的洗瓶機仍延用抗生素瓶清洗一套（一超+三水三氣）方法似乎有些浪費。
由上述文獻可知，清洗后的口服液瓶澄明度和不溶性微粒符合相應標準，其zui高潔凈級別也只有10萬級，故套用抗生素瓶清洗一套已無必要。由于現在口服液瓶已有國家標準，即“管制口服液瓶”（A型和C型）（YY0056-91），同時瓶子在出廠時已較潔凈。有人也研究過，把現生產較干凈抗生素瓶放入改進過的（一超+二水二氣）軌道式抗生素瓶洗瓶機清洗，清洗后的抗生素瓶經驗證均達到1萬級潔凈度和粉針工藝的相應指標，特別是清洗的挑戰性驗證均達到滿意結論。基于當時（一超+三水三氣）的抗生素瓶清洗法是根據抗生素模制瓶難以清洗的實際情況而研制的，何況口服液瓶清洗的指標遠比無菌制劑中抗生素瓶的指標要低，從節約用水與提高生產率的角度出發，筆者認為口服液瓶的清洗只需（一超+二水二氣）清洗法已足夠。所以，藥機廠應結合口服液制劑實際工藝要求出發，去研制（一超+二水二氣）的口服液瓶洗瓶機，并經性能確認即可。
（2）有些口服液瓶洗瓶機的配置仍按無菌制劑中抗生素瓶的要求，在循環水系統仍用0.22μm過濾配置，這樣配置太浪費。由于抗生素瓶清洗中有注射用水精洗及洗后瓶需100級層流保護的要求，而口服液制劑zui高暴露工序潔凈度只有10萬級，其控制相當于10萬級的粒子。同時口服液瓶精洗用水及配液工藝水（配液系統常用0.45μm的過濾）皆用純化水，故洗瓶機循環水系統只要配0.45μm過濾器作循環即可。
個人認為設備的配置應根據生產工藝實際要求出發，通過設備性能驗證和生產實踐檢驗，去確定口服液瓶洗瓶機的相應配置，以求節約能源和減少運行費用。
2.4zui終滅菌口服液藥品生產工藝中省去滅菌干燥機工序的探討
對大部分口服液劑產品來說，皆以zui終滅菌型為主，zui終須經水浴式蒸汽滅菌柜滅（殺）菌檢漏后才出廠。其中，由于口服液瓶子的干燥工序只是起殺菌和水分控制的作用，并不要控制干燥指標，因其后還須經液體灌裝。由此看來，*可省去滅菌干燥工序，只要控制好洗瓶后的澄明度和不溶性微粒能符合相應標準便可，同時在洗瓶機末端再增加“氣吹”工序控制含水量就可進入灌裝工序。同時由于口服液劑zui終需經水浴式蒸汽滅菌柜滅菌處理（這里是殺菌，而非去熱原滅菌），故筆者認為口服液瓶的干燥工序可省去。據悉，廣東有二家口服液生產廠家用“省去干燥工序”的方法生產口服液劑產品均已通過GMP驗收。上述實踐表明，此法可行。當然，此法有待與監督、藥廠QA等相應機構溝通和協調才能形成一個實用、節能和可靠的模式，才能真正應用于zui終滅菌口服液藥品的生產。
3部分制藥裝備所能達到的功能低于制藥工藝要求，易引起產品質量的隱患
在滴眼劑生產中，現常用塑料瓶作為滴眼劑的包材，塑料瓶有著許多優點，但也有它的特殊性，即不能像玻璃瓶一樣進行高溫滅菌。基于國內對塑料瓶滴眼劑生產缺少一個統一的模式，導致產生一系列不同的滴眼劑工藝和裝備的配置。從國內塑料瓶滴眼劑的生產工藝和裝備的現狀來看，尚存制藥裝備功能低于相應工藝要求的弊端，極易造成產品質量的隱患。主要表現為：（1）現有設備的設置不能達到“灌蓋”工藝前塑瓶體的清洗、干燥和滅菌過程的工藝要求；（2）內嘴和瓶蓋的工藝處理上沒有能與工藝要求相吻合的可靠設備。
3.1部分制藥裝備的功能低于制藥工藝要求所造成不相吻合
“滴眼劑是直接用于眼部的眼用溶液劑，雖屬于外用劑型，但質量要求類似于注射劑，對pH、澄明度、滲透壓、無菌性等都有一定的要求。特別是用于眼用外傷的滴眼劑（包括手術用藥在內）要求嚴格無菌”[3]。“而一般滴眼劑則要求沒有致病菌，以及按《藥品衛生標準》與微生物限度檢查法（滴眼劑細菌數102個/ml）進行檢驗”[5]。由此看到，滴眼劑的生產有著其特殊性，而現實生產實際的情況卻遠遠低于其要求。
目前，滴眼劑“灌蓋”工藝前的塑瓶體的清洗、干燥、滅菌生產普遍采用四種方法：
（1）用純化水清洗塑瓶體后直接灌蓋；
（2）用氣體滅菌后，再用純化水清洗塑瓶體后灌蓋；
（3）用純化水清洗塑瓶體，經隧道烘箱60～80℃烘干后，再灌蓋；
（4）用純化水清洗塑瓶體，經隧道烘箱60～80℃烘干后，再經臭氧滅菌后“灌蓋”。
筆者感到，前三種方法存在著沒能*干燥滅菌的問題，其無法確保微生物限度，或者存在瓶子帶水分而產生藥物含量變化的弊端。
GMP[1]中明確指出：“供角膜創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝應在1萬級潔凈區域；眼用藥品的暴露工序應在10萬級潔凈區域；”這就說明：滴眼劑主要生產區域至少應在10萬級潔凈區域，也就是確保控制相應的塵埃粒子數、浮游菌和沉降菌。按上述前三種的方法是難以確保滴眼劑產品中塵埃粒子數、浮游菌和沉降菌的指標。
3.2沒有可靠裝備所造成的與制藥工藝要求不相吻合之處
在滴眼劑藥包材中，內塞和外蓋的處理過程幾乎沒有特定裝備能完成清洗、干燥和滅菌工藝過程，有的只是用氣體滅菌處理一下。這些不經洗清的內塞和外蓋是不能確保工藝對粒子的控制要求的，因此存在著不能確保微生物限度的問題。
基于滴眼劑成品的內塞和外蓋與藥液是直接接觸的，按照GMP[1]中要求，滴眼劑主要生產區域至少應在10萬級潔凈區域，故也需要有專門的設備來處理內塞和外蓋。關于這點，文獻[3]對滴眼劑生產要求：“有可能的條件下，容器在同一生產環境中自產，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負擔。”即當容器不在同一生產環境中生產的話，就應有清洗、干燥、滅菌等處理工藝來予以保證。
另外，滴眼劑塑料瓶是藥包材廠生產的，其并非在同一生產環境中自產，易受污染。即使滴眼劑塑料瓶是在同一生產環境中自產，吹塑成型設備的后道的潔凈空氣吹凈工序也很難確保沒有靜電吸附內表面的粒子，這也需要有清洗工序來保證。
3.3合理的滴眼劑工藝和設置設想與探討
文獻[3]對滴眼劑特別指出：“藥品的質量水準當然應該依據藥品的不同用途和特性各自確定，但掌握的原則可以統一，即應該是盡可能嚴格（必要而且充分），并可能達到。為此，在考慮制定滴眼劑質量政策時，應從嚴格要求的角度出發，按無菌制劑來設計工藝，并圍繞這一總的目標，制定相關驗證的內容及方法。”由此看來，現有的滴眼劑的生產工藝和裝備配置大多沒有真正符合滴眼劑工藝和GMP要求的內含。從當前國情來看，國內滴眼劑塑瓶藥包材生產廠很難達到潔凈或真正意義上能通過相應驗證的，其是本文所提出的源頭性問題。
國內之所以沒有嚴格的滴眼劑工藝和可靠的滴眼劑生產裝備，這是因為這一劑型不像粉針劑會直接產生危及生命的質量事故，故工藝控制較松。但隨著人們對藥品質量要求的不斷提高，人們會對此問題引起足夠的重視。對照滴眼劑的生產工藝和GMP規定的要求，當前滴眼劑生產將面臨著急需改進的地方。據悉，不是滴眼劑生產廠家不想去改善現有的工藝實際狀況，而是苦于沒有合適的工藝裝備能適用于滴眼劑工藝實施。符合GMP和相應工藝要求，一直是國內藥機制造商的使命所在，這就需要國內藥機制造商去開發符合滴眼劑工藝和GMP要求的裝備，從而推動滴眼劑生產工藝日趨完善。對滴眼劑裝備來說，有待改進的主要是“灌蓋”前面的瓶體、內嘴和瓶蓋等處理工序上的問題，筆者以為可從以下思路予以改進：
（1）瓶體處理工序
經洗瓶機（三氣三水）的清洗吹干→裝盤→雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜的干燥滅菌→“灌蓋”工序。洗瓶機可借鑒回轉式抗生素瓶清洗機（超聲波清洗是忌用的），而雙扉低溫真空干燥臭氧滅菌柜可借鑒低溫真空干燥滅菌柜，再加入臭氧裝置即可，此類設備國內已有。也可用洗瓶機（三氣三水）的清洗吹干→裝盤→再經環氧乙烷滅菌柜滅菌→“灌蓋”工序。
（2）內嘴和瓶蓋處理工序上
經水氣交換沖擊式清洗機清洗、干燥和滅菌→“灌蓋”工序。這里水氣交換沖擊式清洗機可借鑒水氣交換沖擊式全自動膠塞清洗機，只要把蒸汽滅菌改為臭氧滅菌即可，其能在一機中完成內嘴和瓶蓋的清洗、干燥和滅菌工藝。同樣也可以用水氣交換沖擊式清洗機進行清洗干燥→裝盤→再經環氧乙烷滅菌柜滅菌的“灌蓋”工序。
4部分制藥裝備的結構不能達到清洗、消毒或滅菌的工藝要求
國內有部分無菌原料藥粉碎與混合設備的結構本身是難以*清洗、消毒或滅菌的，當這些粉碎與混合設備在無菌原料生產應用時，是難以有效達到驗證要求的，現以無菌生產用的混合機為例進行討論。
有部分原料藥的制備過程中常需混合處理，在無菌原料藥的混合操作中常遇到混合設備(除料斗式混合機)的容器不能拆卸而無法*清洗和有效滅菌的問題。然而，對非無菌原料藥來說，容器內部清洗手工還是能達到清洗驗證要求的，并采用加入酒精來消毒方法也是可行的，但對無菌原料藥來說，此法則有違工藝要求。問題的癥結出在混合容器的不可拆與不能有效滅菌上，況且現在混合機還鮮有能達到CIP/SIP的。
倘若，無菌原料藥的質量控制再嚴格一點，這種不能有效滅菌的方法將不能應對，更談不上能貼近cGMP可說明性和可追溯性的要求。因為，在文獻[3]中指出：“無菌性及不溶性微粒的污染是無菌原料藥區別于非無菌原料藥的兩大主要特征，也是生產工藝中與控制的zui重要項目之一。由于無菌原料藥絕大部分在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無菌藥品，其生產環境和使用設備與GMP中對該類藥品加工工藝和環境的要求是一致的。”同時，要求“無菌原料生產設備清洗中漂洗檢測項目中，不溶性微粒為＞10μm和＜25μm的不溶性微粒控制在10個/ml以下，且無＞25μm的不溶性微粒。[3]”zui關鍵一點是文獻[3]認為：“無菌原料藥生產工藝中所使用的設備是直接接觸藥品的，在生產前對它們的滅菌通常是用蒸汽在線進行，再用福爾馬林噴霧方法將環境與將設備的外表滅菌。”這就對混合設備提出了至少能方便拆卸清洗的要求，也就是與物料直接接觸零件應能*方便的拆卸。同樣，無菌環境使用設備至關重要的要求就是清洗后的滅菌，通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過、輻射及環氧乙烷滅菌法等，其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對設備來說，就是與物料直接接觸零件應能*滅菌。由此看來，不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的混合設備是難以滿足工藝要求的。可見，尋覓可方便清洗和滅菌的混合設備在無菌原料藥生產設備應用中尤為重要。 2i[1] FP,4‑
5部分制藥裝備的結構難以完成真正意義上的工藝驗證及質量控制
國內尚存部分無菌原料藥生產中選用粉碎機作zui終粉碎的實例，當其用于無菌原料藥生產時會出現二個問題：（1）設備本身難以確保不溶性微粒控制的驗證；（2）設備本身難以滿足藥品的熱敏性要求。
5.1部分制藥裝備難以確保驗證
在粉碎機內的粉碎過程中起主要作用力的是顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎（內齒圈、外齒圈，外圈碰撞環）及剪切擠壓粉碎，正因為這種顆粒與靶板間存在著嚴重的摩擦剪切作用，使與物料直接接觸的零件磨損嚴重，從而產生粉碎過程的不溶性雜質和金屬顆粒污染的現象。特別是現有的粉碎機與物料直接接觸零件均為奧氏體不銹鋼，其材質表面硬度相對其它金屬較低，而粉碎機的動齒圈以3000～4000r/min速度從事粉碎，極易產生金屬微粒。
“不溶性微粒的污染的控制是無菌原料生產中zui難控制的一項指標，每個無菌產品的不溶性微粒必須在一定的范圍內，即＞10μm和＜25μm的不溶性微粒應控制在300個/g以下，而＞25μm的不溶性微粒應控制在30個/g以下。而不溶性微粒的來源在生產過程中有四個方面，即公用設施系統、操作系統、工藝物料系統以及設備或用具系統[3][4]。”為了確保對不溶性微粒污染的控制就必須嚴格控制各個環節，特別是設備控制尤為重要。若設備不加以控制的話，物料不僅會受到不溶性微粒的污染，而且還會受到金屬顆粒的污染。
5.2部分制藥裝備難以確保產品質量
“發熱”現象，其是由高速運動所引起的顆粒與碰撞靶的沖擊粉碎及剪切擠壓粉碎的特性決定，故粉碎機粉碎過程的發熱現象難以避免。因此，在對粉碎設備的選擇中，應考慮到粉碎機的這種熱量對物料粉碎效果的影響。尤其是無菌原料藥生產中大多數物料具有熱敏性，過高熱量會使藥品發生變色變質，此外原料藥生產中還有熔點低、易熔化或易粘結的物料，過高的溫度將嚴重影響粉碎效果和加速熱效性。有文獻研究表明，在粉碎機的粉碎過程中，輸入的能量只有少量輸給物料表面，大部分能量轉化為熱量。當轉速越高，輸入的能量加大，熱量上升高。
雖說，粉碎機粉碎物料均系瞬間通過絲網出料，但不可避免有少量物料滯留在粉碎腔室內，當類似無菌原料藥熔點較低的物料，在粉碎過程中將導致變軟、變色甚至熔化，嚴重時粉碎后得到的產品不是粉體，而是粘連在一起的“熔質”。為確保無菌原料藥生產質量能真正做到*，粉碎機在無菌原料藥生產中應用還應慎重。
6藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合性探討
在某種意義上，制藥裝備、工藝與藥包材三者之間構筑了制藥工藝的生產過程，互為關聯，其中任一者的變化都會涉及到整個藥品質量的變化，而藥包材起著承上啟下的作用。從目前藥包材的實際來看，還存在著3個問題：（1）藥包材的標準混亂，非標的藥包材充斥藥品市場而引起產品生產無法標準化；（2）藥包材出廠是否有統一潔凈標準？實際出廠藥包材則是各顯神通，導致把藥包材的潔凈標準都壓在藥廠設備上；（3）藥包材（特別塑料類容器）的制造過程潔凈控制良莠不一，導致藥廠設備配置過于復雜。
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6.1藥包材的標準混亂，非標的藥包材充斥藥品市場產品生產無法標準化
由于國內藥包材的形式多變，標準制定與實施卻相應滯后，導致現有藥包材缺少統一標準，從而使得較多非標的藥包材頻頻進入正常藥品生產中。以口服液劑的藥包材為例，基于現期口服液瓶蓋子的多樣性，使得軋蓋過程中設備難以控制其密封性和破損率，這與蓋子材質、尺寸公差等與瓶肩的配合有關。而現在蓋子的多變性，使得軋蓋設備難以完成對其的涵蓋，這樣很難對其密封性進行有效的控制。同樣，非標藥包材涉及的范圍也很大，如凍干型膠塞外型有單叉、雙叉、三叉、四叉、異形，隔離體有月牙形、線形等，導氣槽有與瓶徑內孔相通、多個導氣槽不與內孔相通等結構形狀，外形復雜且千變萬化，其比表面積比抗生素膠塞大很多，有些膠塞還存在“死角”。這樣多變的凍干型膠塞對全自動膠塞清洗機來說，難以有一個清洗標準可實施，也難以與現存的工藝要求相吻合。
6.2藥包材出廠潔凈標準不一，導致藥廠設備配置功能過多
國內藥包材常有出廠初處理的環節，但也有部分藥包材出廠時根本不處理，且生產環境和出廠標準不一，導致相應清洗類設備還需配置初處理功能，造成了設備成本和能耗過高。
以用于無菌制劑中抗生素瓶和膠塞為例，國內有的藥包材廠家出廠時均已初處理（初洗），出廠標準能達到一定潔凈度，但有的藥包材廠家出廠時未經初處理，對此，國內如實施強行的標準。會給制藥裝備設計和制造上帶來諸多不便，如膠塞清洗機和抗生素瓶洗瓶機均置有“初洗”工序，但因藥包材進貨渠道不同，就可能造成已經初洗的藥包材“洗過再洗”造成浪費能源，而有的產品卻又難以洗凈（從某種意義上說，膠塞是越洗越“糟”）。因此，如果藥包材有了統一出廠標準的話，此二類制藥裝備就能去除“初洗”工序使設備而變得更為簡潔和節能。
6.3藥包材（特別塑料類容器）的制造過程潔凈度控制不一，導致不相吻合
以塑料瓶滴眼劑外包材為例，國外的滴眼劑容器制造是在同一生產環境中自產，主要是采用潔凈的塑料粒子，粒子的純度、潔凈度、靜電等指標上都能通過標準驗收，其可方便地在相應級別環境級別下完成瓶體、內嘴和瓶蓋的生產，并經吹洗和氣體滅菌進入“灌蓋”工序。以我國的國情而言，目前尚難做到，主要還存在三大問題：一是沒有國產潔凈的塑料粒子；二是大多滴眼劑的產量低，用自行吹塑成型設備來制瓶，成本高；三是國內沒有能通過驗證的生產相應潔凈與滅菌的滴眼劑塑瓶的專業廠家。這樣會導致滴眼劑對藥包材處理設備設置過多，特別是不溶性粒子控制較難，文獻[3]對滴眼劑生產認為，“有可能的條件下，容器在同一生產環境中自產，這樣不易受污染，也可減輕容器清洗、干燥、滅菌等處理工藝的負擔。”筆者認為，滴眼劑塑料瓶外包材制造廠在整個生產過程中應有潔凈度要求，以全面控制產品潔凈度要求，然后經初處理，套上幾個外包，藥包材進藥品生產區域拆除外包后經滅菌后即可直接生產。
同樣方法亦可運用于塑料瓶大輸液的藥包材的處理，此處不再贅述。
7結論
本文通過若干個實例探討了當前存在的制藥裝備與制藥工藝不相吻合處的問題，主要類型有：制藥裝備的設置與制藥工藝要求不符，難以確保產品質量的可靠性；制藥裝備所能達到的功能遠遠高于制藥工藝要求，造成生產成本過高；制藥裝備所能達到的功能低于制藥工藝要求，易引起產品質量的隱患；現有的制藥裝備的結構不能達到清洗、消毒或滅菌的工藝要求；現有的制藥裝備的結構難以完成真正意義上的工藝驗證及質量控制；藥包材、制藥裝備和工藝的三者不相吻合。
這些問題有人會認為是“小題大做”，其實不然，因為制藥裝備的實施過程應確保藥品zui終產品的質量安全、有效、均一，這也是制藥裝備特殊性的體現。筆者之所以這樣“小題大做”，目的使制藥裝備廠商和藥廠設備使用者能從中能窺見到所存在問題實質，使今后裝備研發或工藝改善更趨于合理性、實用性和經濟性。
注：本資料來源于網絡，只用于技術交流
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