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《自然》雜志刊登了美國貝勒醫(yī)學(xué)院華人科學(xué)家 Zhang Xiang 博士團(tuán)隊的研究成果，Zhang 博士發(fā)現(xiàn)人體免疫系統(tǒng)與腫瘤血管之間的相互作用機(jī)制 (1)，這可能會改變研究人員治療癌癥的思路。
Zhang Xiang 博士
1971 年，哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院小兒外科醫(yī)生 Judah Folkman（1933-2008）在*醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了一篇傳統(tǒng)認(rèn)知的文章，根據(jù)自己多年的思考和研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)olkman 認(rèn)為癌細(xì)胞在生長過程中會釋放一些信號，促進(jìn)新血管往腫瘤里長，為腫瘤的生長提供營養(yǎng)物質(zhì)。基于這個理論，F(xiàn)olkman 認(rèn)為利用抗血管生成的療法或可以治療癌癥 (2)。
這個理論在今天看來是理所當(dāng)然的，但在當(dāng)時，腫瘤研究領(lǐng)域的大多數(shù)專家認(rèn)為這是 Folkman 的突發(fā)奇想。32 年之后的 2003 年，基于 Folkman 的腫瘤新生血管理論的「餓死腫瘤」療法被《科學(xué)》雜志評為年度*科技突破 (9)。
近年來的研究表明，雖然癌細(xì)胞為了獲取氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)誘導(dǎo)血管生出了很多新血管，但是這些新生血管是有缺陷的 (3)，它們不僅存在滲漏現(xiàn)象 (4)，還在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷 (5)。新生血管的這種缺陷，塑造了惡意的腫瘤微環(huán)境（氧氣含量低，pH 值低），同時癌細(xì)胞還可以更輕易進(jìn)入血管，開啟遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移。
傳統(tǒng)的抗血管生成藥物主要是抑制血管生成，或者破壞已經(jīng)形成的新生血管，以阻斷腫瘤竊取營養(yǎng)物質(zhì)的動機(jī)，實現(xiàn)餓死腫瘤的目的。由我國研發(fā)的國家一類生物新藥恩度就是此類藥物之一，目前恩度加化療已經(jīng)成為我國晚期非小細(xì)胞肺癌的推薦一線療法。
左圖是健康組織的血管；右圖是腫瘤組織里殘破不全的血管，癌細(xì)胞可以輕易進(jìn)入并通過血道轉(zhuǎn)移
雖然抗血管生成藥物已經(jīng)給很多患者帶去了良好的治療效果，但是，近年來有研究表明，抗血管生成藥物在一些患者體內(nèi)不僅沒有治療效果，竟然還會加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移 (6; 7)。
「腫瘤通過刺激新的血管生成，為自己的*生長提供營養(yǎng)物質(zhì)，」Zhang 博士說，「通過阻止血管生長來餓死癌細(xì)胞的治療方法可以延緩其生長，然而這種方式也有副作用，腫瘤會轉(zhuǎn)移，而且也會限制藥物治療效果。」
這種現(xiàn)象背后的原因不難理解。抑制腫瘤血管生成，有可能會進(jìn)一步加劇血管的破損程度，導(dǎo)致癌細(xì)胞進(jìn)入血管更便捷地完成遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移；同時，血管被破壞了，殺死癌細(xì)胞的藥物也難以抵達(dá)腫瘤內(nèi)部了。這簡直是個悖論。
那如果有一種藥物可以幫助新生血管變成成熟的正常血管，然后再使用抗癌藥物，會不會對癌癥的治療有效呢？麻省總醫(yī)院 Rakesh K. Jain 博士的研究表明，這個方法確實有效 (8)。從理論上講，這種療法堵住了新生血管的缺口，有效地預(yù)防了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；同時殺傷癌細(xì)胞的藥物進(jìn)入腫瘤也更暢通了。Zhang 博士在論文中寫道，這個血管正常化（vessel normalization）雖然延緩了腫瘤的進(jìn)展，但是這背后的調(diào)節(jié)機(jī)制，卻鮮為人知。為了更好的理解這個悖論，zhang 博士和他的同事準(zhǔn)備更仔細(xì)的研究腫瘤微環(huán)境。
「我們想給大家展示更加全面的腫瘤微環(huán)境圖景，」Zhang 博士說，「腫瘤微環(huán)境里有腫瘤細(xì)胞以及其他類型利于腫瘤生長的細(xì)胞。科學(xué)家已經(jīng)將這些細(xì)胞分為不同的細(xì)胞亞群，然后分別研究它們，我們認(rèn)為要想更全面的認(rèn)識腫瘤微環(huán)境，必須得把所有與之相關(guān)的細(xì)胞類型放在一起研究。這一次，我們就使用了這種研究方法，*次將腫瘤血管和免疫系統(tǒng)起來了。」
Zhang 博士團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，輔助性 T（Th）細(xì)胞在血管正常化中起到關(guān)鍵作用。生物信息學(xué)分析顯示，和血管正常化相關(guān)的基因表達(dá)與 T 細(xì)胞免疫激活信號通路有關(guān)聯(lián)。然后他們在各種小鼠模型中驗證這個結(jié)論。不出所料，血管正常化存在缺陷的小鼠，進(jìn)入腫瘤的 T 細(xì)胞減少；抑制 Th 細(xì)胞活性，血管正常化受阻；使用免疫檢查點阻斷方法激活 Th 細(xì)胞，血管正常化能力變強(qiáng)。血管正常化與免疫系統(tǒng)之間的調(diào)節(jié)確實是互相的。
這表明，作為 T 細(xì)胞的一個亞型，Th 細(xì)胞在血管生成和免疫編程中有重要作用。甚至，Th 細(xì)胞有可能是抗血管生成治療和免疫治療的標(biāo)志物和決定因素。
「抗血管生成治療和免疫治療現(xiàn)在都已經(jīng)進(jìn)入臨床了，二者也都取得了不同程度的成功，」Zhang 博士說，「免疫治療在難治性黑色素瘤和肺癌上表現(xiàn)不俗，然而，仍然有許多病人對這種療法不敏感。同樣地，從抑制血管療法我們發(fā)現(xiàn)許多嘗試并沒有像預(yù)期那么成功，我們也不知道為什么。」
現(xiàn)在，這個研究表明，抗血管生成療法和免疫療法是可以相互影響的，Th 細(xì)胞是其中的關(guān)鍵因子，這或許可以在一定程度上解答研究人員的困惑。然而，Zhang 博士團(tuán)隊的研究并沒有給醫(yī)務(wù)人員提供切實可行的解決方案，他們只是為癌癥研究人員提供了一個全新的視角和理論依據(jù)。如何利用好這兩個療法之間的關(guān)系治療癌癥，還需要研究人員深入的探索。
