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科研試劑廠家-齊一生物
前幾天， 雜志 European Urology 上刊登了一篇文章，研究人員從瘧原蟲體內(nèi)分離出一種稱為 VAR2CSA 的蛋白質(zhì)，通過對 VAR2SCA 進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造添加細(xì)胞毒性藥物，研究人員發(fā)現(xiàn)，對藥物化療*耐藥的高度侵襲性膀胱癌小鼠對這種瘧疾蛋白質(zhì)藥物組合作出巨大的反應(yīng)。接受治療的動物 80% 在 70 天之后仍舊存活，而在三個不同的對照組的其他動物全部死于膀胱癌（1）。
接受 VDC886 治療動物 80% 在 70 天后存活
*，膀胱癌，是第五大常見癌癥，由于需要多種治療方案的介入治療以及精心的護(hù)理，膀胱癌也是目前在每位患者身上花錢zui多的癌癥。而肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）是膀胱癌中zui惡劣的一種，5 年生存期只有 50%（2）。盡管過去 20 年外科手術(shù)以及系統(tǒng)治療方案的不斷優(yōu)化，對膀胱癌患者的治療并沒有取得突破進(jìn)展（3）。目前對 MIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是基于順鉑的新化療，然而總受益率也僅 5%-6%（4）。并且只有 40% 左右的患者對新化療敏感。因此急需新的治療方案來幫助膀胱癌患者。
溫哥華前列腺癌研究科學(xué)家 Mads Daugaard 說：“這是我們將瘧疾蛋白質(zhì)用于癌癥治療的概念直接納入到臨床環(huán)境中的研究，大量的臨床需求來尋找膀胱癌的新療法，我們看到有機(jī)會用我們新的瘧疾藥物對抗這種疾病。”所以我們有必要了解一下 VAR2CSA 蛋白以及它治療癌癥的原理。
zui初，研究人員發(fā)現(xiàn)，在惡性瘧原蟲傳播的地區(qū)，人們一般在兒童時期就獲得了臨床免疫能力，而成年人已經(jīng)可以逐漸對抗并保護(hù)自己免受瘧原蟲感染。但是孕婦卻打破了這一規(guī)律，孕婦與其他沒有懷孕婦女以及成年男性相比，非常容易感染瘧疾并且發(fā)病也更嚴(yán)重。妊相關(guān)瘧疾（PAM）的標(biāo)志性特征是瘧原蟲聚集在胎盤絨毛間隙，并且造成產(chǎn)婦貧血，早產(chǎn)，新生兒低體重，以及新生兒死亡率的增加（5）。
瘧原蟲感染的紅細(xì)胞通過 VAR2SCA 蛋白吸附在胎盤表面
為什么孕婦容易感染瘧疾呢？人們發(fā)現(xiàn)正常情況下，瘧原蟲感染紅細(xì)胞之后容易被脾臟清除，而為了避免被宿主清除，瘧原蟲在感染紅細(xì)胞表面產(chǎn)生一種吸附蛋白，集中吸附在胎盤表面。這種吸附蛋白就是 VAR2CSA，介導(dǎo)感染的紅細(xì)胞吸附到胎盤上特定的糖蛋白，免受宿主清除。這種糖蛋白是一種特定類型稱為 CSA 的硫酸軟骨素（CS）黏多糖鏈。因為 CS 在體內(nèi)其他細(xì)胞表面也有表達(dá)，但是感染的紅細(xì)胞僅集中在胎盤表面，表明胎盤表面的 CS 受體 CSA 是一種與其他細(xì)胞表面產(chǎn)生的 CS 不同的僅與 VAR2CSA 結(jié)合的 CS 亞型（6）。
由于胎盤與癌細(xì)胞有一些相似的特征，例如增殖快，具有侵犯性。研究人員設(shè)想癌細(xì)胞表面會不會也表達(dá)與胎盤表面相似類型的 CS 受體。為了驗證這一想法，研究人員在體外對 VAR2CSA 蛋白用染色標(biāo)記重組，用重組 VAR2 蛋白在體外檢測人體各組織的正常細(xì)胞以及人類癌細(xì)胞系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VAR2 雖然不與正常細(xì)胞結(jié)合，但是卻和高達(dá) 106 種癌細(xì)胞相結(jié)合占所測試 111 種癌細(xì)胞的 95%。并且這一結(jié)合可以被純化的 CSA 阻斷，說明多種癌細(xì)胞表達(dá)與胎盤同類型的 CS 受體（6）。
重組 VAR2 蛋白靶向癌細(xì)胞（紅色）而對正常細(xì)胞不敏感（藍(lán)色）
隨后為了驗證重組的 VAR2 蛋白是否能被有效利用抑制腫瘤。研究人員將重組 VAR2 蛋白與細(xì)胞毒性藥物白喉毒素（DT388）融合，創(chuàng)造一種毒蛋白（rVAR2-DT）直接靶向癌細(xì)胞抑制其增殖。這種毒蛋白在體外對去勢抵抗性前列腺癌小鼠進(jìn)行實(shí)驗時發(fā)現(xiàn)，僅用 3 劑藥物就可以在小鼠體內(nèi)顯著抑制去勢抵抗性前列腺癌的生長，并且*次注射可以在 14 天內(nèi)持續(xù)抑制腫瘤的生長。而正常組織沒有任何跡象顯示有副反應(yīng)存在（6）。
但是由于 rVAR2-DT 在人體實(shí)驗的過程中，高劑量使用時出現(xiàn)了不能良好耐受的副作用，因此，研究人員重新偶聯(lián)了一種藥物 KT886 到重組 VAR2 蛋白上（VDC886）通過重組 VAR2 蛋白將 KT886 運(yùn)往腫瘤組織產(chǎn)生抑制腫瘤作用，一個重組 VAR 蛋白平均攜帶 3 個 KT886 藥物。并且在小鼠劑量評估中發(fā)現(xiàn)，在 15mg/Kg 的劑量下，耐受良好，而且沒有顯示明顯得副作用（6）。之后便重新進(jìn)行動物模型實(shí)驗。
在對前列腺癌以及非霍奇金淋巴癌小鼠的治療中，VDC886 顯著抑制腫瘤的生長，并且在治療的 32 天內(nèi) 6 只前列腺癌小鼠中 2 只小鼠腫瘤*消除（6）。
在小鼠的左心室內(nèi)植入 4T1 轉(zhuǎn)移性乳癌細(xì)胞，造成強(qiáng)烈的骨轉(zhuǎn)移。接受 VDC886 治療的 6 只 4T1 骨轉(zhuǎn)移小鼠中 5 只活到了實(shí)驗結(jié)束（54 天）。而對照組全部死亡（6）。
VDC886 治療小鼠腫瘤生長被抑制對照組腫瘤正常生長 ( 紅色表示腫瘤范圍）
在對小鼠膀胱癌模型研究中，VDC886 顯著抑制對順鉑耐藥的小鼠膀胱癌細(xì)胞的生長，同時也顯著延長了小鼠的生存期，更重要的是，通過組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn) VDC886 沒有器官毒性，而且各組小鼠的體重也很穩(wěn)定。6 只小鼠中 1 只對 VDC886 *反應(yīng)，1 只腫瘤顯著縮小，另外 4 只腫瘤被穩(wěn)定抑制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，對順鉑耐藥的小鼠的耐藥程度與癌細(xì)胞 CS 受體的表達(dá)成正相關(guān)，即小鼠對順鉑越耐藥，小鼠體內(nèi)表達(dá)的癌細(xì)胞 CS 受體就越多。這也意味著 VDC886 對化療耐藥的膀胱癌是一種更有效的方法（1）。
總而言之，這些動物實(shí)驗都證明了一點(diǎn)，即重組 VAR2 蛋白藥物偶聯(lián)物可以靶向多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的 CS 受體，并對抑制腫瘤生長。因此，這為多種癌癥的治療指明了一個新的方向。目前由 Daugaard 與 Salanti 成立的專注于 VAR2 蛋白對癌癥的治療以及診斷創(chuàng)業(yè)公司 VAR2 Pharmaceuticals 正在尋求合作以進(jìn)行大規(guī)模的臨床實(shí)驗。VAR2 蛋白的發(fā)現(xiàn)對癌癥患者來說又多了一個新的希望。
