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科研試劑供應商-齊一生物
5 月底，來自約翰·霍普金斯大學的 Daniele Gilkes 博士團隊和 Denis Wirtz 博士團隊，與來自耶魯大學的華人科學家 Rong Fan 博士團隊，共同在期刊《自然通訊》上發表重要研究成果 [1]，他們發現，當高速生長的癌細胞繁殖速度太快，導致原發病灶內太擁擠時，那些不堪忍受擁擠的癌細胞會釋放兩種特殊信號，「太擠了」和「往其他地方走走」。
Denis Wirtz 博士（左）、Rong Fan 博士（中）、Daniele Gilkes 博士（右）
周圍接受信號的癌細胞會立馬帶好自己的東西，往其他地方轉移。
這個發現可厲害了！要知道，現在 90% 的癌癥死亡是由癌癥轉移導致的。如果科學家能找到一種藥物，讓癌細胞老老實實待在原地，等候外科醫生的手術清除，或者靜候各種藥物的殺，那癌癥導致的死亡人數或許會少很多。
不幸的是，目前沒有專門用來抑制癌細胞轉移的藥物，因為制藥商認為，預防癌癥轉移的辦法是直搗黃巢，消滅原發病灶 [2]。然而，癌癥的復發轉移直到今天仍舊是導致癌癥死亡的主要原因。也許我們真該換個思路了。
Wirtz 博士既然想直接阻止癌細胞的擴散轉移，那首先他們得找到轉移背后的直接原因。
首先，Wirtz 等人想看看在什么情況下細胞會擴散轉移，以及什么類型的細胞會擴散轉移。他們選用了六個細胞株系，轉移性人纖維肉瘤細胞（HT1080）、人乳癌細胞（MDA-MB-231）和人膠質母細胞瘤細胞（U-87），以及非轉移性癌細胞（MCF7）、非致瘤人肺成纖維細胞（WI-38）和人上皮細胞（MCF10A），讓它們住在類似于人體組織的三維腫瘤微環境（研究人員起名為 3D 膠原基質）中，盡情增殖、繁衍生息。不負眾望，這些細胞果然都是現實的主兒，好吃好喝伺候著，很快它們在 3D 膠原基質中就要住不下了，一個個堆疊、擁擠，陣容相當可觀。
HT1080 細胞在 3D 膠原基質中的增殖
這時候，研究人員觀察到，當細胞密度變得特別大的時候，那些具有轉移性的細胞 HT1080、MDA-MB-231、U-87 都快速動身要離開這個快被擠碎的房間了，也就是發生遷移。而相比之下，沒有轉移性的細胞 MCF7、WI-38、MCF10A，它們即便被擠成渣也沒有要走的意思。
這就奇怪了，同樣擁擠，為什么有的細胞會走、有的細胞不走？為了查清楚這個怪象，Wirtz 博士等人進行下一步研究。
他們進行大膽的假設。首先他們考慮 3D 基質對細胞的遷移是否有一定的影響，使那些具有轉移性的細胞得以早日脫離苦海，去更廣闊的地方發展人口。于是在這個假設的基礎上，研究人員們進行試驗，可是他們很快發現，基質只是基質，只會提供營養。因此，研究人員得到了肯定的答案，細胞遷移這事不能怪基質。
排除了基質，接著研究人員發現，所有具有轉移性的細胞，當它們密密匝匝地聚在腫瘤微環境中，它們的基因表達發生變化，致使它們分泌出一些細胞因子，而在這些細胞因子中研究人員發現了白細胞介素 6（IL-6）和白細胞介素 8（IL-8），當細胞密度增加時，腫瘤微環境中 IL- 6 和 IL- 8 的局部濃度也會跟著增加，巧合的是這個時候細胞就會發生遷移 [3,4]。
那么到底是 IL- 6 讓這些細胞發生了遷移，還是 IL- 8 的作用呢？研究人員繼續探索，它們發現，單獨的 IL- 6 或 IL- 8 都不能讓轉移性腫瘤細胞和癌細胞發生遷移，而當 IL- 6 與 IL- 8 混合且比例為 5:2 的時候，細胞的遷移速度明顯加快。看來單獨喊「太擠了」，癌細胞就原地不動；單獨喊「往其他地方走走」，癌細胞就想，憑什么呢？
盡管研究人員不清楚 IL- 6 或 IL- 8 產生背后的分子機制。但是目前看來，知道是它們兩個在起作用就已經有很大幫助了。
于是，研究人員開始對癥下藥，用 IL- 6 受體抑制劑（Tocilizumab，該藥對復發性卵巢癌的療效目前正處于臨床試驗中 [5]）和 IL- 8 受體抑制劑（Reparixin，該藥正被評估為乳癌的可能治療 [6,7]）同時來阻止 IL-6/ 8 通路的信號傳導。欣慰的是，這兩種藥物聯合使用時，細胞遷移的速度明顯有所降低，也就是說利用 Tocilizumab 和 Reparixin 這兩個藥物進行新的靶向治療，能夠有效阻止細胞的轉移。
IL- 6 和 IL- 8 為影響癌細胞運動的條件（左）
Tocilizumab 和 Reparixin 可用于阻斷 IL- 6 和 IL- 8 的同源受體（右）
可是這些研究畢竟是在體外做的，如果放在體內復雜的環境中，得到的結果還會這么可觀嗎？
為了驗證在體內是否也有同樣的效果，Wirtz 團隊開始第二部分——體內試驗。他們選用的是自家學校培養的 NSG（NOD SCID GAMMA）小鼠，年齡在 5 - 7 周。
怎么做呢？研究人員先在小鼠體內注射人乳癌細胞，讓腫瘤長起來。然后分別注射鹽水、Tocilizumab、Reparixin 以及 Tocilizumab 和 Reparixin 的混合物，6 周后，他們觀察到小鼠被切除的腫瘤都一邊兒大，看來這兩種藥物確實對腫瘤的增殖沒效果。但對于癌細胞有沒有發生轉移，這可有的說了。結果顯示，單獨注射過藥物 Tocilizumab、Reparixin 和生鹽水的小鼠，肺和淋巴上的癌細胞密密麻麻，讓人分分鐘犯密集恐懼癥。而兩種藥物都注射了的小鼠，它們的肺和淋巴結上的癌細胞很少很少！結果赤裸裸地擺在眼前——Tocilizumab 和 Reparixin 協同作戰，能夠有效降低癌細胞的轉移！
左圖：肺癌細胞轉移情況染色圖像（對照組癌細胞轉移較多，單獨使用 Tocilizumab 組和 Reparixin 組癌細胞轉移也較多，而兩藥混合組癌細胞轉移較少）；右圖：淋巴結癌細胞轉移情況染色圖像（與左圖結果相似）
