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低氧誘導(dǎo)因子的功能研究是10年前生命科學(xué)的重要突破，兩位從事這一細(xì)胞感受氧氣濃度效應(yīng)分子研究的科學(xué)家WilliamG. Kaelin Jr. 和Gregg L. Semenza，2010年他們曾經(jīng)獲得加拿大小諾貝爾獎(jiǎng)蓋爾德納獎(jiǎng)，2012年獲得ASCI/Stanley J. Korsmeyer獎(jiǎng)，他們主要貢獻(xiàn)是在研究細(xì)胞內(nèi)氧感受器方面。兩位學(xué)者也是生命科學(xué)領(lǐng)域zui有可能獲得諾貝爾獎(jiǎng)的熱門候選搭檔。今天關(guān)于低氧誘導(dǎo)因子的結(jié)構(gòu)被解析的文章發(fā)表在《自然》雜志。

低氧誘導(dǎo)因子(HIFs)一般特指HIF1α，主要是因?yàn)?/span>HIF1α被zui早研究。HIF是一類轉(zhuǎn)錄因子，就是能結(jié)合特定DNA序列并調(diào)控某些目標(biāo)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)。HIF由α和β兩個(gè)亞基組成，其中HIFβ在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，而α是受到低氧誘導(dǎo)調(diào)節(jié)的。當(dāng)氧氣水平正常時(shí)，這種α分子脯氨酸殘基被羥基化，這樣可以被泛素化連接酶識(shí)別，引起HIFα被泛素化標(biāo)記，被泛素化標(biāo)記類似于垃圾標(biāo)記，會(huì)被蛋白水解酶分解掉。細(xì)胞內(nèi)氧氣水平下降時(shí)，因?yàn)槿狈ρ鯕夥肿痈彼釟埢u基化難以完成，上述過程不會(huì)發(fā)生，而HIFα的合成速度不變的情況下，因?yàn)樗馑俣认陆刀鴮?dǎo)致迅速增加。這些內(nèi)容正是20年前研究的核心內(nèi)容。需要強(qiáng)調(diào)的是，HIFβ有2種，其中HIFβ2主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)。HIFα則有三類，分別是1、2、3。

今天《自然》來自阿貢國家實(shí)驗(yàn)室結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心Fraydoon Rastinejad小組的文章解析的正是HIF1和HIF2，是HIF1α／HIFβ和HIF2α／HIFβ復(fù)合體，文章也研究了某些小分子和低氧反應(yīng)原件（一小段DNA序列）結(jié)合狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。兩個(gè)亞基都是高度穩(wěn)定的4部分結(jié)構(gòu)，相互纏繞結(jié)合在一起，HIFβ位于結(jié)構(gòu)外部。存在有5個(gè)獨(dú)立的可以允許小分子結(jié)合的部位。本人不熟悉結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，但看這些圖片仍然十分震撼，尤其是zui后關(guān)于DNA結(jié)合區(qū)的結(jié)果。

本人對低氧誘導(dǎo)因子十分偏愛，一是10年前*項(xiàng)國家自然科學(xué)基金就是關(guān)于這一分子的研究，另外氧氣等氣體生物學(xué)研究是本人的領(lǐng)域，尤其是目前關(guān)于氫氣的研究，我非常渴望能找到類似低氧誘導(dǎo)因子這樣的線索，確定細(xì)胞內(nèi)能感受氫氣的分子。當(dāng)然，或許細(xì)胞內(nèi)根本不存在能感受氫氣的分子，那么權(quán)作一個(gè)夢幻泡影，美好的那種。

Fraydoon Rastinejad.StructuralBiology Center, Biosciences Division, Argonne NationalLaboratory, 

Argonne, Illinois 60439, USA

The hypoxia-inducible factors (HIFs)coordinate cellular adaptations to low oxygen stress by regulatingtranscriptional 

programs in erythropoiesis, angiogenesis and metabolism. Theseprograms promote the growth and

 progression of many tumours, making HIFsattractive anticancer targets.

 Transcriptionally active HIFs consist of HIF-α and ARNT (also called HIF-1β) subunits. Here we describecrystal structures for each of mouse HIF-2α–ARNT andHIF-1α–ARNT heterodimers in states that include boundsmall molecules and their hypoxia response element.

 A highly integratedquaternary architecture is shared by HIF-2α–ARNT andHIF-1α–ARNT, wherein ARNT spirals around the outside ofeach HIF-α subunit. Five distinct pockets are observedthat permit small-molecule binding, including PAS domain encapsulated sites andan interfacial cavity formed

 through subunit heterodimerization. TheDNA-reading head rotates, extends and cooperates with a distal PAS domain tobind hypoxia response elements.

 HIF-α mutations linked tohuman cancers map to sensitive sites that establish DNA binding

 and thestability of PAS domains and pockets.