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在 50 多年前，瑞典腫瘤學家 Ingegerd 和 Karl Hellström 夫婦和他們的同事就發現了這個現象 (1)，之后腫瘤學家把這種現象叫做「Hellström 悖論」

近年來，科學家發現攜帶 PD-L1 的癌細胞可以與攜帶 PD- 1 的免疫細胞「相逢一笑泯恩仇」；可是用抗體這個「面具」遮住它們的笑臉之后，依舊有 80% 左右的腫瘤可以與免疫細胞和平相處。這仍舊不能很好地解釋「Hellström 悖論」。近日，來自紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心的 Andrea Schietinger 教授帶領研究團隊解開了背后的秘密。他們的這一重要研究成果刊登在 5 月中旬的《自然》雜志上 (3)。

原來腫瘤像是一個「邪教組織」，它不僅可以讓免疫細胞與它「相逢一笑泯恩仇」，還可以改造殺傷性 T 細胞的「思想」，讓它們「放下屠刀」，在腫瘤與人體正常細胞的競爭之間保持中立。

金風玉露一相逢，相逢一笑泯恩仇

腫瘤微環境的對 T 細胞強大影響力確實讓人嘆服。不過 Schietinger 教授在 2016 年就發現，腫瘤對 T 細胞的「XI腦」是分階段的 (4)，早期的時候，T 細胞還具有可塑性，到了晚期 T 細胞就成了腫瘤的「死忠粉」，怎么都拉不回來。這一次，她們不僅發現了 T 細胞在不同階段表現不同的分子層面原因，而且找到了如何區分哪些 T 細胞已經被*「XI腦」，以至于無法挽回；哪些 T 細胞受的影響較小，還可以解救。

T 細胞是由胸腺內的淋巴干細胞分化而成，是淋巴細胞中數量zui多，功能zui復雜的一類細胞。其中的一種就是殺傷性 T 細胞，也叫細胞毒性 T 細胞，它能通過釋放γ- 干擾素、腫瘤壞死因子α等「利器」殺死靶細胞，如被病原體感染的細胞和表達有腫瘤特異性抗原的細胞。

但是，科學家們發現在實體瘤內的殺傷性 T 細胞卻會變「溫順」，對癌細胞視而不見，任其自由發展！這也是為什么免疫治療只能在五分之一左右的患者身上有效，而且只針對某些類型的癌癥，其余的都沒有回應，或者回應不會持續的原因。

那么免疫治療中有效果的 T 細胞和效果不理想的 T 細胞之間有何差異呢？本文的*作者 Philip 博士和她的同事們在之前的小鼠實驗中，發現 T 細胞在腫瘤發育早期就會出現「溫順」狀態，但此時這種狀態是可逆的，經過 PD- 1 抑制劑的「調教」，T 細胞還可以「迷途知返」，再次對抗癌癥。后來，經過進一步的分化，這種「溫順」狀態固定下來，即使把這些出現 T 細胞從腫瘤微環境中移植到正常環境中，經過多輪細胞分裂也無法逆轉！

研究人員假設可能是表觀遺傳印跡從中作梗。然而，具體的表觀遺傳程序卻是未知的。Schietinger 教授猜想，這是細胞內 DNA 的包裝方式——由被稱作「組蛋白」的蛋白質將 DNA 包裹形成的染色質——發生了變化，這種染色質的不同狀態會影響細胞內的某些基因「打開」或「關閉」狀態，進而影響細胞的具體功能。其中的「開放」的區域是轉錄因子和轉錄元件主要的結合位點。因此，他們采用了 ATAC-seq 技術來分析染色質可接近性圖譜，從而揭示染色質結構的變化。

首先，研究人員采用 ATAC-seq 技術，探究了在急感染過程中，小鼠的 T 細胞染色質的變化。他們發現，與感染當天原始的 T 細胞染色質狀態相比，感染后第 5 天及第 7 天時，發揮抗感染效應的 T 細胞染色質狀態發生了變化，感染后第 60 天具有記憶功能的 T 細胞染色質狀態也發生了變化（思想改造）；但是，效應 T 細胞與記憶 T 細胞的染色質狀態卻是相似的，即染色質狀態只發生了一次改變。

接下來，研究人員又在一種化學物質誘導的肝癌小鼠模型中，觀察不同時間點 T 細胞的分化狀態。與急感染不同，T 細胞染色質狀態發生了兩次改變：一次是在第 5 天和第 7 天的狀態 1，一次是在第 14 天及以后 60 天的狀態 2（此時腫瘤已*壯大）。在這兩種狀態下，T 細胞都沒有釋放它的*（已經放下屠刀了）——γ- 干擾素；然而，當給 T 細胞施加 PD- 1 抑制劑時，狀態 1 的 T 細胞又恢復了產生γ- 干擾素的功能，而狀態 2 的 T 細胞卻怎么也拉不回來了。

之后，研究人員進一步分析了與這些內部染色質狀態變化及 T 細胞功能密切相關的細胞表面標志物。他們發現了兩個特別的標志物——CD38 和 CD101——之前科學家們并沒有關注它們。這兩個標志物在處于狀態 1 的 T 細胞表面含量很低，而在處于狀態 2 的 T 細胞表面含量卻很高。同時，給 CD38 和 CD101 含量低的 T 細胞添加調節藥物培養后，它們又恢復了產生γ- 干擾素的功能，而那些 CD38 和 CD101 含量高的 T 細胞并沒有恢復這種能力。更重要的是，從肺癌及黑色素瘤患者體內取出的腫瘤相關 T 細胞中，也檢測到了這兩種標志物！

這些以前未知的與 T 細胞功能障礙相關的生物標志物，可能會識別哪些患者更有可能對免疫治療響應，確切地說，哪些殺傷性 T 細胞可以介導臨床反應。這讓研究人員興奮不已！ Philip 博士表示，「或許，相比于那些對免疫抑制劑治療不反應的患者，反應的患者體內有更多的 T 細胞處于可逆的狀態，能夠被重新調教成抗癌戰士。」

Philip 博士

盡管這只是一種設想，但是，如果真是如此，就像 Schietinger 教授說的那樣：「這將給臨床醫生打開了通往 T 細胞的大門，醫生可以對 T 細胞說：雖然你有很高的 PD-1，但是讓我們來看看其它的標志物，或許除了免疫抑制劑，你還需要來點別的，去抗擊腫瘤吧！」

另外，將研究中所采用的改變 T 細胞功能的藥物與檢查點抑制劑一起使用，或許能使腫瘤免疫治療在更多的患者身上有效。雖然，現在說這樣的話還為時尚早，但這正是 Schietinger 教授團隊要做的。

總體看來，這項研究成果不僅進一步解釋了「Hellström 悖論」；更重要的是，它具有極大的臨床意義，以后研究人員和醫生可以通過這個方法區分哪些患者可以從免疫治療中受益，甚至是哪些 T 細胞還有被改造的潛力。這必將大幅提升免疫治療的效果。