聯系電話
齊一生物科技（上海）有限公司
初級會員·11年
- 聯系人：
- 程成
- 電話：
- 021-60348496
- 手機：
- 18121453965
- 傳真：
- 021-51632657
- 地址：
- 上海市松江加工園區
- 網址：
- www.qiyibio.com
掃一掃訪問手機商鋪
微信掃碼進入微名片
際學術期刊《自然 - 通訊》（Nature Communications）在線發表了中國科學院營養與健康研究所章海兵研究組的新研究成果 “Ubiquitination of RIPK1 suppresses programmed cell death by regulating RIPK1 kinase activation during embryogenesis”。該研究揭示了重要激酶蛋白 RIPK1 通過 K376 位點的泛素化修飾，調控細胞生存與死亡命運轉換的關鍵分子機制，為相關疾病的治療提供了新的思路。細胞死亡是多細胞生物體維持自身穩態與正常發育的基本生命活動，人類多數疾病從根本上說歸因于細胞死亡異常（過多或過少）。RIPK1 蛋白是調控細胞凋亡、細胞程序性壞死以及炎癥信號通路中的關鍵分子，參與胚胎發育、造血系統發育以及免疫穩態維持等多種重要生物學過程，有報道發現 RIPK1 基因突變的病人同時表現自身免疫缺陷及自身炎癥性疾病，提示 RIPK1 在人體免疫調控中具有關鍵作用，而且靶向 RIPK1 的小分子藥物治療漸凍癥、風濕性關節炎以及結腸炎等疾病也在臨床試驗階段。分子機理研究顯示，RIPK1 一方面通過參與介導 NF-kB 及 MAPK 信號通路促進細胞存活及炎癥反應，另一方面 RIPK1 可以通過與 FADD、Caspase8 等分子互作介導細胞凋亡，而當凋亡通路被抑制時，RIPK1 可以通過與 RIPK3 結合形成壞死小體，激活下游 MLKL 誘導細胞程序性壞死的發生。而目前對 RIPK1 在不同應激條件下如何通過轉換不同的信號通路而決定細胞存活或死亡，這個關鍵的生死轉換的分子機制仍不清楚。
章海兵課題組的研究人員發現 RIPK1 的一個主要的泛素化位點 Lys376 的泛素化修飾是決定細胞命運的關鍵。Lys376 是 RIPK1 蛋白上的重要泛素連接位點，可以通過連接 K63 泛素鏈招募下游 IKK 復合體，從而激活 NF-kB 信號通路。利用 CRISPR-Cas9 基因編輯系統，研究人員構建了 RIPK1 K376R 位點突變的小鼠，并意外地發現純合突變的小鼠在胚胎發育至 12.5 天時死亡。研究人員進一步發現，從突變小鼠胚胎分離的成纖維細胞對于 TNF-a 介導的細胞凋亡和細胞壞死表現出較野生型細胞更強的敏感性，而 RIPK1 的激酶抑制劑 Necrostatin-1 能夠有效抑制突變細胞的過度死亡。因此，該突變引起的小鼠胚胎致死可能是過度激活了 RIP1 激酶活性依賴的細胞凋亡和細胞壞死。為了在體內驗證這一推測，研究人員對突變小鼠進行了藥物干預，發現 Necstatin-1 能夠有效延遲小鼠的胚胎期死亡。而在突變小鼠的背景下同時敲除介導細胞凋亡的蛋白 FADD 和介導細胞壞死的蛋白 RIPK3 或 MLKL 能夠使突變小鼠存活至成年。而當小鼠僅攜帶一半劑量的突變基因時，該小鼠也能夠存活至成年。這些結果說明，在胚胎正常發育過程中，Lys376 介導的 RIPK1 泛素化能夠 “關閉”RIPK1 的激酶活性，從而抑制細胞異常的細胞凋亡和程序性壞死，保證胚胎的正常發育。此外，研究人員發現在突變小鼠的基礎上敲除 TNFR1 也能夠阻止突變小鼠的胚胎致死，但是該雙突變小鼠在出生后兩周內會發生嚴重的系統性炎癥。研究人員意外地發現這種嚴重的系統性炎癥是依賴于 RIPK3 的，敲除 RIPK3 可以顯著抑制這種系統性炎癥疾病的發生。這些結果說明，在小鼠出生后，Lys376 介導的 RIPK1 泛素化能夠抑制 RIPK3 依賴的系統性炎癥。綜上所述，該研究通過對 RIPK1 Lys376 位點體內功能的研究，闡明了這一重要位點通過調控 RIPK1 的激活介導的細胞死亡及炎癥信號通路，從而調控胚胎發育和炎癥性疾病的分子機制，為今后探究 RIPK1 的泛素化修飾在相關疾病中的作用以及尋找潛在藥物靶點提供了新的思路。值得關注的是，Nature Communications 同期在線發表了清華大學教授林欣課題組關于 RIPK1 調控相同結論的研究論文。
下一篇：如何化解食物過敏原
