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賽多利斯膜層析,成本與效率的優化藝術

發布時間:2024/1/12
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  在激烈的市場競爭下,降低生產成本、提高生產效率已然成為行業主流。對于生物制藥下游工藝而言,這種追求則更加迫切。在過去幾十年中,上游工藝通過不斷優化使其生產效率提高了10至100倍,因此行業必然要尋找可以提高下游純化工藝生產效率的技術。同時,在下游純化工藝中確實還存在著許多限速且高成本的工藝,比如,抗體下游純化中的捕獲,傳統蛋白A配基的親和填料,保留時間長、純化速度慢,且成本高。這種高成本體現在多個方面:
 
  •  蛋白A親和填料本身的價格高,每升的價格在幾萬到十幾萬。而且填料需要裝填到層析柱中使用,層析柱特別是大型層析柱的價格昂貴。
 
  •  壽命利用不充分導致成本高。在臨床前、IND和臨床研究階段,批次較少,大量填料并沒有達到其使用壽命,但是受限于載量和通量,還是要做較高的投入。而在生產階段,不同品種的抗體其年生產批次差異較大,在批次數達不到一定數量的時候,填料壽命也是難以得到充分利用的。
 
  •  而且在市場波動性較大、競爭激烈的時候,大量資金的一次性投入,也會對資金的流動性產生一定影響。
 
  所以,行業迫切的尋求可以降低生產成本、提高生產效率的下游純化技術。此時,膜層析技術提供了更好的解決方案。
 
  膜層析技術本身并不是一種新的技術,最早對膜層析技術的探索可以追溯到上世紀八十年代,而且已經有很多上市的生物制品是采用膜層析進行純化的。雖然膜層析技術本身有非常多優勢,但是,膜層析在生物制品純化應用中確實也遇到了一些瓶頸,比如:壽命問題、載量問題以及工藝放大性。這些瓶頸在很長一段時間內限制了膜層析技術在生物制藥純化領域中的快速發展。
 
  好消息是這些瓶頸正在被打破!賽多利斯基于在膜層析領域深耕多年的技術積累,于2022年年底推出了全新的蛋白A配基親和膜層析Sartobind® Rapid A!作為全新一代膜層析技術,他具有如下特點:
 
  特點  1  
 
  在12 s的保留時間下,DBC 10%可達平均40g/L以上。因此,可以大大提高生產效率,相較顆粒填料,生產效率可提高10倍以上。(圖1)

 
圖1:不同抗體在12秒保留時間下達到10%穿透時的DBC(左);生產效率的對比(右)
 
  特點  2  
 
  可在200個循環內維持穩定的性能(已經國內外多次實測),且還有壽命空間。(圖2)

圖2:200個循環的壽命研究,紫外吸收曲線疊加圖

 
  特點  3  
 
  提供從1.2mL Capsule到0.8L Cassette(可通過holder進行擴展)的可放大的解決方案。(圖3)

圖3:不同規格的蛋白A配基親和層析膜

 
  特點  4  
 
  即拆即用、無需裝柱,節省層析柱成本。
 
  基于如此優異的性能,特別是極短保留時間(12秒)下的高載量(平均≥40g/L),膜層析技術已經成為降低生產成本、提高生產效率的良好選擇。
 
  那么,如何使用膜層析技術實現降本增效呢?接下來,我們將以蛋白A配基親和膜層析為例為大家詳細展示。
 
    1   膜層析的降本增效是基于RCC (Rapid Cycling Chromatography) 工藝模式實現的
 
  RCC工藝模式是指一個批次通過多個循環進行處理。這里的循環數要高于傳統填料,可達到幾十到上百次的循環,這主要是由于膜層析的保留時間極短,一個循環的工藝時間在10-15min左右,因此,在較短的時間內可以運行很多個循環。循環數的增加,必然會使處理相同料液所使用的層析介質的用量減少,從而實現成本降低。同時,循環數到底增加到多少,其選擇也非常靈活,可以在降本和增效中實現靈活的選擇與平衡。如下以2000L為例,展示了降低成本與同時實現降本增效的可能。

圖4:可以通過選擇不同循環數來平衡降低成本和縮短工藝時間

 
  因此,膜層析的工藝設計是非常靈活的,循環數可以根據實際情況選擇,可以“多批一膜”,也可以“一批一膜”。“多批一膜”是指可以如顆粒填料一樣多批次重復使用;“一批一膜”是指在一個批次中盡可能的把層析膜的壽命用盡,做到批次使用后可拋棄,節省存儲和清潔驗證的成本。
 
    1   RCC模式在哪些方面可實現降本增效
 
  通過RCC模式,在“多批一膜”和“一批一膜”兩種模式中,由于循環數的增加,單批次中的層析介質的用量被大大縮減,如圖5所示,膜層析的層析介質用量可以縮減到傳統填料的10%以下。同時,其工藝時間在“多批一膜”中也可以被縮減。但無論是“多批一膜”還是“一批一膜”,其每個批次中都會運行多個循環,更多的循環數會在更短的時間內用掉更多的壽命,因此,RCC模式在降低成本方面,主要是通過在更短的時間內充分利用層析介質壽命來實現的。而這就可以很好的解決我們在文章的開頭所提到的一些問題。以臨床研究階段為例,由于此階段的批次較少,傳統的模式很難充分利用層析介質的壽命,如果采用RCC模式就可以很好的解決這個問題。圖5也展示了在3個批次時,膜層析與傳統填料在層析介質成本上的對比(價格采用市面一般價格)。可以看到,膜層析平均可以節省70%以上的層析介質成本。

圖5:膜層析與傳統填料在工藝時間、層析介質用量、單批次均攤層析介質成本方面的對比

 
  除了層析介質本身的成本,還需要考慮整個層析工藝的綜合成本。賽多利斯提供非常詳細的成本分析,包括:
 
  •  層析介質成本
 
  •  層析硬件投入成本(層析系統、層析柱)
 
  •  緩沖液及其配套成本
 
  •  人工及時間成本
 
  •  存儲成本等
 
  還是以臨床階段為例,圖6展示了膜層析與傳統填料在綜合成本上的對比(采用市面一般價格,不含硬件成本)。可以看到,膜層析平均可以節省約70%的綜合成本。

圖6:膜層析與傳統填料在綜合成本上的對比

 
  而在生產階段,針對年生產批次少于一定數量的抗體藥,特別是那些無法在3-5年內充分利用層析介質壽命的抗體品類,RCC模式仍可以實現很好的成本節省。具體在多少批次內可以通過使用RCC模式來實現成本降低,由于不同工藝間的差別,賽多利斯提供非常詳細的成本分析,可以針對您的具體情況,結合詳細的成本分析,得到批次sweet point!
 
  除了降低生產成本和提高生產效率,膜層析技術以其極短的工藝循環時間,也可以大大加速您的工藝開發進程。
 
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