原料藥生產(chǎn)中的在線檢測(cè)設(shè)備使用經(jīng)驗(yàn)
2019-08-22來(lái)源：制藥業(yè)標(biāo)簽：原料藥
青霉菌發(fā)酵過(guò)程需要相對(duì)適合其生產(chǎn)繁殖的環(huán)境，pH值作為其重要生產(chǎn)指標(biāo)，根據(jù)工藝不同，需要嚴(yán)格控制其范圍。本文根據(jù)筆者多年來(lái)使用梅特勒-托利多在線檢測(cè)pH的整套裝備整理而成。
6-APA即6-氨基青霉烷酸，半合成青霉素的母核，由1個(gè)飽和的噻唑環(huán)和1個(gè)四元β-內(nèi)酞胺環(huán)組成，幾乎無(wú)生物活性，不能直接用于臨床。其6位氨基上可接上不同側(cè)鏈，產(chǎn)生一系列抗菌活性較強(qiáng)、具有新的抗病作用的半合成青霉素，如氨芐西林、阿莫西林、美洛西林等。
聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)有限公司是重要的6-APA原料藥生產(chǎn)廠家之一。它作為聯(lián)邦制藥集團(tuán)的六大制藥基地之一，坐落于巴彥淖爾經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)，始建于2007年4月，至2012年占地面積為130多萬(wàn)平方米，總建筑面積為28萬(wàn)平方米，現(xiàn)有員工4400余人，總投資60個(gè)億。聯(lián)邦內(nèi)蒙制藥生產(chǎn)項(xiàng)目和主要產(chǎn)品包括：一期年產(chǎn)5000t 6-APA工程和二期年產(chǎn)3000t 6-APA、阿莫西林原料藥和藥物制劑項(xiàng)目，是集醫(yī)藥中間體、原料藥、藥物制劑于一體的現(xiàn)代化綜合性制藥廠。
在線pH檢測(cè)設(shè)備使用經(jīng)驗(yàn)
青霉菌發(fā)酵過(guò)程需要相對(duì)適合其生產(chǎn)繁殖的環(huán)境，pH值作為其重要生產(chǎn)指標(biāo)，根據(jù)工藝不同，需要嚴(yán)格控制其范圍。
我公司發(fā)酵罐的pH在線監(jiān)測(cè)均采用梅特勒-托利多465型復(fù)合玻璃電極，配有776提拉護(hù)套，AS/9模擬電纜，M400/Type1變送器。下面根據(jù)筆者多年來(lái)使用梅特勒-托利多在線檢測(cè)pH的整套裝備整理而成。
首先465型復(fù)合玻璃電有使用測(cè)量、響應(yīng)時(shí)間塊、維護(hù)保養(yǎng)簡(jiǎn)便、能具備高溫消毒130℃等眾多特點(diǎn)，上面也提到pH值作為青霉素菌種生長(zhǎng)的重要指標(biāo)，公司要求測(cè)量值實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、檢測(cè)數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，此電極的響應(yīng)速度及測(cè)量的達(dá)到了生產(chǎn)的要求，聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)有限公司自2007年投產(chǎn)至今，發(fā)酵工序均采用465型復(fù)合玻璃電極，使用效果很好。需值得注意的是維護(hù)保養(yǎng)過(guò)程中我們要加倍關(guān)心電極隔膜位置的玻璃，這是復(fù)合pH電極的關(guān)鍵部位，目測(cè)檢查或通過(guò)校準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)異常不應(yīng)繼續(xù)使用，必要時(shí)可以盡快聯(lián)系梅特勒-托利多的售后部門給予解決。
其次776提拉護(hù)套在線應(yīng)用，其優(yōu)點(diǎn)可以一句話概括為：極大程度的保護(hù)的電極，延長(zhǎng)其使用壽命。同樣自我司建廠開(kāi)始使用，由于發(fā)酵罐滅菌方式為空消，空消時(shí)間自升溫到保壓至結(jié)束持續(xù)時(shí)間1個(gè)多小時(shí)，眾所周知，任何pH電極在溫變較大的情況下對(duì)其性能的消耗都會(huì)比較大，公司采用776提拉護(hù)套基本解決了這一問(wèn)題，消毒升溫過(guò)程，將電極護(hù)套提起，此時(shí)電極時(shí)是幾乎與高溫環(huán)境隔絕的，消毒結(jié)束前15~20min將護(hù)套推入罐內(nèi)，對(duì)電極做簡(jiǎn)短時(shí)間的滅菌然后投入測(cè)量使用。這過(guò)程中776型提拉護(hù)套極大程度的保護(hù)了電極。值得一提的是對(duì)于護(hù)套的維護(hù)保養(yǎng)要側(cè)重其設(shè)計(jì)的安全的三重鎖定裝置，保證其良好的機(jī)械潤(rùn)滑，會(huì)大大延長(zhǎng)其使用壽命。
AS/9模擬電纜，作為電極與變送器的傳輸設(shè)備，在整個(gè)檢測(cè)過(guò)程中起到很大作用，接線方式簡(jiǎn)單，但是模擬電極配合模擬電纜使用受干擾因素較多，安裝調(diào)試時(shí)應(yīng)選擇較好的環(huán)境，避免較大功率電機(jī)及變頻、電磁等干擾。
M400系列變送器，操作簡(jiǎn)單，支持多參數(shù)信號(hào)，可謂一表多用，選型時(shí)要注意其有Type1、2、3多型號(hào)。
pH測(cè)量及連鎖控制
青霉素培養(yǎng)周期較長(zhǎng)，培養(yǎng)其菌種的生長(zhǎng)壯大需要在生長(zhǎng)過(guò)程中補(bǔ)充大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(即發(fā)酵補(bǔ)料)，其中補(bǔ)料量大且重要的就是液糖的補(bǔ)充，其pH顯酸性，這也就意味著發(fā)酵培養(yǎng)環(huán)境呈酸性，酸性的培養(yǎng)環(huán)境又不利于菌種的生長(zhǎng)，因此，pH測(cè)量連鎖控制其穩(wěn)定的pH值的課題就來(lái)了。
公司采用氨水平衡發(fā)酵過(guò)程中不斷變化呈酸性的pH值，在發(fā)酵運(yùn)行的近200個(gè)周期，在pH電極的檢測(cè)下，DCS控制程序會(huì)根據(jù)檢測(cè)值和設(shè)定值的不同連鎖控制氨水的加量，使得整個(gè)發(fā)酵環(huán)境pH及其穩(wěn)定，幾乎為設(shè)定值的一條直線(如圖1)。
圖1 DCS控制程序可控制氨水的加量，使整個(gè)發(fā)酵環(huán)境pH及其穩(wěn)定.
在線溶氧檢測(cè)設(shè)備使用經(jīng)驗(yàn)
6-APA發(fā)酵罐噸位上百，連續(xù)發(fā)酵生產(chǎn)近200h。因罐體較大，溶氧值容易有較大波動(dòng)，希望將溶氧控制在一定范圍內(nèi)，為生產(chǎn)提供參考，比如耗氧量大的時(shí)候，通過(guò)通氣、調(diào)節(jié)攪拌等方法讓菌的氧夠用，能長(zhǎng)得更好。DO調(diào)控中，根據(jù)DO值對(duì)空壓機(jī)和變頻轉(zhuǎn)速進(jìn)行操作。
溶氧電極是儀表設(shè)備部平時(shí)儀表維護(hù)工作的重點(diǎn)，按照SOP一般每批罐發(fā)酵完成，做維護(hù)保養(yǎng)校準(zhǔn)，DO每罐校兩次，一次罐外空氣滿度校準(zhǔn)查看性能，確保電極沒(méi)有故障;然后罐內(nèi)滿度調(diào)校。我司發(fā)酵生產(chǎn)滅菌采用罐體空消，料液連消的滅菌方式，電極的滅菌跟著空消走，在130℃左右。為節(jié)省延長(zhǎng)電極使用壽命，公司使用了提拉式護(hù)套保護(hù)電極，溫度保持在130℃，當(dāng)進(jìn)入后20min時(shí)再把電極推進(jìn)去。
極譜法電極InPro6800，自聯(lián)邦制藥(內(nèi)蒙古)有限公司2007年成立以來(lái)一直使用至今，可以分享給大家的是，在維護(hù)保養(yǎng)到位的情況下，電極壽命長(zhǎng)達(dá)5年的有記錄記載的。
首先必須保障電極不能出現(xiàn)物理性的損壞，保養(yǎng)過(guò)程中清洗內(nèi)電極需用力均勻切勿折斷或摔斷，內(nèi)電極的陰極我們?yōu)楸ＷC化學(xué)反應(yīng)的靈敏是需要打磨的，采用1500目數(shù)的砂紙輕輕打磨至光亮即可。溶氧膜的清洗是個(gè)更加細(xì)微的工作，需要放大鏡來(lái)觀察溶氧膜的雜質(zhì)及其破損情況，必要時(shí)必須更換。定期對(duì)內(nèi)電極做干燥處理，采用分析純浸泡，風(fēng)機(jī)烘干的措施。長(zhǎng)此以往的維護(hù)，能將電極的壽命發(fā)揮到。
值得一提的是作為傳統(tǒng)的極譜法電極，溶氧膜成為維護(hù)成本中不小的耗材，因此下面提到應(yīng)用新產(chǎn)品光學(xué)氧電極。
光學(xué)溶氧電極應(yīng)用熒光淬滅的物理原理，產(chǎn)品本身的設(shè)計(jì)突破了傳統(tǒng)化學(xué)法的弊端。傳統(tǒng)極譜法電極使用很多年，自2014年開(kāi)始使用光學(xué)氧電極，從使用效果來(lái)看，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與極譜法電極有何明顯的區(qū)別，但是唯一感受到得就是其穩(wěn)定性很好，作為智能電極，它受外界影響因素很低。比如極譜氧電極因多部件結(jié)構(gòu)，其維護(hù)保養(yǎng)需要做到很細(xì)致以保證其使用，光學(xué)氧電極結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單內(nèi)電極和光學(xué)帽均為一體化設(shè)計(jì)，維護(hù)保養(yǎng)簡(jiǎn)便，無(wú)需電解液，膜的壽命更長(zhǎng)，因?yàn)椴捎脭?shù)字傳輸也避免了過(guò)去因電纜受潮而帶來(lái)的問(wèn)題。唯一使用過(guò)程中現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)定時(shí)會(huì)有一個(gè)問(wèn)題，智能電極6860i連接M400變送器，當(dāng)更換光學(xué)帽時(shí)需2點(diǎn)標(biāo)定(默認(rèn)界面)，即需要無(wú)氧環(huán)境的氮?dú)饬魍ǔ兀芏喱F(xiàn)場(chǎng)條件是不允許的。發(fā)酵上性能檢查時(shí)一般手動(dòng)更改為1點(diǎn)標(biāo)定，2點(diǎn)標(biāo)定和1點(diǎn)標(biāo)頂更換如果出現(xiàn)誤操作，會(huì)不小心更改了電極的零點(diǎn)電位，因此也希望梅特勒-托利多集團(tuán)研發(fā)部能將此功能優(yōu)化，以方便客戶應(yīng)用。
InPro6860i光學(xué)氧還有利用溫度設(shè)置自動(dòng)關(guān)閉LED燈的功能，我司設(shè)置為60℃，以延長(zhǎng)光學(xué)帽使用壽命。InPro6860i還可以更改照射頻率，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)設(shè)置為10s。
據(jù)個(gè)人多年使用經(jīng)驗(yàn)和對(duì)未來(lái)分析儀器的發(fā)展趨勢(shì)看，智能電極取代模擬電極是個(gè)趨勢(shì)，光學(xué)氧(物理法)電極取代極譜法(化學(xué)法)電極是個(gè)趨勢(shì)。提供高性能、高敏捷度的分析儀器測(cè)量連鎖生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化更是大勢(shì)所趨，希望各界積極創(chuàng)新，作為工控人為實(shí)現(xiàn)大自控而努力
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