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【新聞事件】：今天美國生物技術公司Portola的口服抗凝藥、Xa因子抑制劑betrixaban在一個三期臨床中的部分人群未能擊敗標準療法。這個叫做APEX的三期臨床共有7513位病人參加，比較口服betrixaban和注射小分子肝素enoxaparin在急性高危病人預防靜脈栓塞、肺栓塞的療效。結果betrixaban在一個主要人群（高水平Ddimer）和enoxaparin的區別未能達到統計顯著（p=0.054）。按照設計，只有這個人群達到統計顯著才會分析下一個人群的療效。Portola股票因此下滑30%。同一天阿斯利康的抗血小板藥物Brilinta在一個叫做SOCRATES的三期臨床試驗中未能比阿司匹林更有效預防中風患者的心腦血管事件，AZ股票下滑0.4%。
【藥源解析】：抗凝市場曾經是個主要的醫藥市場。因為靜脈血和動脈血的凝血動力學有所差異，所以預防靜脈凝血主要依靠抗凝藥（anticoagulant），而動脈凝血預防依靠血小板抑制劑。口服抗凝藥以華法林類似物為主，而肝素類藥物只能注射使用。華法林歷史悠久，發現于30年代，至今仍然廣泛使用。但這類藥物代謝動力學復雜，和很多其它藥物有相互作用，必須嚴格檢測。但因為便宜并因為多年使用醫生積累了大量使用經驗，所以華法林是用量zui大的藥物之一。
過去7080年人們一直在尋找使用更方便的抗凝藥，這些所謂直接抗凝藥如betrixaban是可逆抑制劑（華法林為不可逆抑制劑），所以理論上起效更快，停止用藥后逆轉也更快。但是前兩個上市的抗凝藥市場吸收比原來預測差很多，除了價錢差很多外，這些新型抗凝藥同樣可以引起嚴重出血事件，而直到zui近這些新型抗凝藥一直沒有解藥。華法林雖然容易出血但有維生素K作為解藥。但隨著新型抗凝藥解藥的上市（包括Portola的產品）這些新型抗凝藥銷售應該有所改進。另一個改進華法林的思路是改變其代謝途徑。Armetheon開發一個叫做Tecarfarin的類似物由水解酶代謝，去年被香港李氏大藥廠收購亞洲地區權益。
在這一波免疫療法大潮之前世界zui大的一個藥物是抗血小板藥物波立維。這個藥物雖然是個不可能抑制劑，安全窗口不大，但對多數患者有效，相當長時間內是*二大藥。在利普妥過期的短暫時間內成為世界*大藥，但很快自己也過期，一個季度銷售下降90%。Brillinta是針對同一靶點（P2Y12）但是可逆抑制劑，所以理論上起效快、逆轉容易。但Brillinta市場吸收遠遠低于預測，去年還不到7億美元。
今天Brillinta的這個結果令其35億美元的峰值銷售預測更加難以實現。這35億美元預測來自前年輝瑞準備收購AZ時AZ作為防守提出的銷售預測，一直被業界人士懷疑。在開發Brillinta之前AZ還開發了一個手術用藥Cangrelor，后來賣給Medicines Company。那個產品也是一路磕磕絆絆。失敗兩個三期臨床后因第三個三期臨床的成功而上市。阿司匹林是另一個歷史悠久的不可逆抑制劑，但這個用zui簡單有機化學合成的化合物（幾乎就是老醋泡樹皮）卻多年逆生長，新功能不斷。阿司匹林應該是世界上使用量zui大的藥物之一。
今天這兩件事的主要教訓是今天輝煌產品的換代產品不一定能延續輝煌。支付環境在變，新藥市場值錢的是巨人本身而不是站在巨人肩膀上的小伙伴們。那些正在把檢查點抑制劑化的廠家應該以史為鑒。
