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9 月 18 日，中山大學(xué)中山眼科中心謝志、肖傳樂、謝尚潛，中山大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)與計(jì)算機(jī)學(xué)院陳穎，湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)羅峰等學(xué)者合作在 Nature Methods 雜志上發(fā)表了三代基因組測(cè)序數(shù)據(jù)計(jì)算方法，解決了該領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)難題。
本項(xiàng)目負(fù)責(zé)人謝志教授和主要完成人肖傳樂副研究員表示：以 PacBio 和 Oxford Nanopore 公司為代表的三代測(cè)序技術(shù)能夠產(chǎn)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于二代測(cè)序技術(shù)的基因組序列讀長(zhǎng)，很好的解決復(fù)雜基因組的組裝及結(jié)構(gòu)變異等難題，為基因測(cè)序和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來了全新的機(jī)遇。然而三代測(cè)序數(shù)據(jù)的高錯(cuò)誤率（12-15%）給數(shù)據(jù)分析了巨大的挑戰(zhàn)，嚴(yán)重影響了三代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用。為此我們提出了一種全新的基于全局投票打分的候選序列評(píng)估方法，該方法可以大幅降三代序列比對(duì)、校正和組裝的計(jì)算資源消耗，從而極大提高計(jì)算效率；并基于此方法成功開發(fā)了集序列比對(duì)、校正和組裝為一體的三代測(cè)序分析軟件 MECAT。與同類軟件相比，MECAT 在計(jì)算速度上表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)，并且在單個(gè)服務(wù)器上實(shí)現(xiàn)了中國(guó)人的基因組組裝工作；為加速三代測(cè)序技術(shù)在生物和醫(yī)學(xué)的應(yīng)用提供了重要的支撐。
圖 1 三代測(cè)序數(shù)據(jù)的基因組組裝時(shí)間對(duì)比
基于三代測(cè)序數(shù)據(jù)的基因組組裝中zui消耗計(jì)算時(shí)間的過程是序列局部比對(duì)。為了減少進(jìn)入局部序列比對(duì)的候選區(qū)域，研究人員提出快速測(cè)量?jī)蓚€(gè)序列編輯距離的序列差異因子（DDF）和全局種子投票打分的計(jì)算理論模型。該模型表現(xiàn)出了兩個(gè)序列全局種子得分與重疊長(zhǎng)度成線性相關(guān)的重要特征，這一特征使得兩序列重疊區(qū)域的長(zhǎng)度可以通過種子全局得分進(jìn)行評(píng)估。全局種子得分模型不僅能獲取候選局部比對(duì)所需要兩序列準(zhǔn)確起始比對(duì)位置，而且實(shí)現(xiàn)了非局部序列比對(duì)的兩兩序列比對(duì)過程，從而大幅節(jié)約了三代測(cè)序兩兩比對(duì)的計(jì)算時(shí)間。目前，MECAT 在人類基因組數(shù)據(jù)中的長(zhǎng)序列兩兩（pairwise）比對(duì)時(shí)間比目前領(lǐng)域的主流軟件（MHAP 和 Daligner）快至少 17 倍。由于兩兩比對(duì)計(jì)算時(shí)間隨著測(cè)序數(shù)據(jù)量增加成指數(shù)增長(zhǎng)，因此對(duì)于大測(cè)序數(shù)據(jù)集 MECAT 中兩兩比對(duì)方法的加速比將更加顯著。同時(shí)，通過優(yōu)選幾個(gè)zui高得分候選區(qū)域大幅降低進(jìn)入局部序列比對(duì)候選區(qū)域的數(shù)量，也實(shí)現(xiàn)了參考基因組比對(duì)過程中大幅節(jié)約計(jì)算時(shí)間的效果，在人的參考基因組比對(duì)中，MECAT 的速度是目前同類軟件（BLASR 和 BWA）的 5 -20 倍。
三代測(cè)序錯(cuò)誤序列校正是基因組組裝另一耗時(shí)步驟，MECAT 通過優(yōu)選zui高得分的候選匹配序列進(jìn)行局部序列比對(duì)，從而大幅降低進(jìn)入局部序列比對(duì)過程的候選序列數(shù)量，因此大幅提高三代測(cè)序的序列校正時(shí)間。MECAT 中序列校正速度是目前軟件的 7 - 8 倍?；蚪M組裝通常尋找序列重疊長(zhǎng)度zui長(zhǎng)路徑作為組裝序列延伸路徑，因此，根據(jù) MECAT 全局種子投票得分與兩序列重疊長(zhǎng)度線性相關(guān)這一重要特征，可以通過全局得分對(duì)每個(gè)序列優(yōu)選 100 個(gè)候選序列作為該序列候選延伸序列，從而避免了如傳統(tǒng) BLAST 方法中每個(gè)序列尋找所有重疊序列的序列比對(duì)計(jì)算時(shí)間。目前，MECAT 在人類基因組的組裝速度是同類軟件的 17-23 倍，MECAT 能夠在單臺(tái)服務(wù)器上用 7 - 8 天完成人類基因組組裝。
由于 MECAT 計(jì)算資源消耗顯著低于目前序列比對(duì)、校正和組裝軟件，同時(shí)提高了算法的精度和組裝的效果，因此 MECAT 實(shí)現(xiàn)了用二代測(cè)序相近的時(shí)間組裝三代測(cè)序基因組，為加速測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用提供重要推力。
