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PECA 模型的示意圖
近日，學術(shù)期刊《美國科學院院刊》（PNAS）在線發(fā)表了由中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院和美國斯坦福大學、清華大學等單位的科研人員合作的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)建模的研究成果，提出了利用匹配的基因表達和染色質(zhì)可及性數(shù)據(jù)刻畫順式調(diào)控元件和反式調(diào)控元件相互作用的數(shù)學模型，將基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建模研究從編碼基因推進到了非編碼區(qū)域的調(diào)控元件，有望用來注釋疾病等表型相關(guān)的遺傳變異。
分子生物學的中心法則指出了從 DNA 編碼基因到 RNA 再到蛋白質(zhì)的遺傳信息的流動方向。一個基因被轉(zhuǎn)錄為 RNA 時，人們稱之為“表達”。基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，即對基因表達水平進行控制的蛋白與 DNA 間相互作用。基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是幾乎所有生物過程的核心。在特定的條件下，特定基因表達的啟動或停止，增強或抑制，是細胞選擇基因組中的調(diào)控元件和相互作用完成基本生命活動以及對外界刺激作出應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。而且組織和細胞特異的基因調(diào)控塑造了不同的表型，是健康和疾病研究的基石。闡明基因選擇性表達所依賴的調(diào)控元件及其相互作用的分子機制，需要對基因調(diào)控進行建模。是轉(zhuǎn)錄因子等反式調(diào)控元件和增強子等順式調(diào)控元件在特定的細胞環(huán)境下如何合作使得一個基因快速轉(zhuǎn)錄是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的核心問題。
來自中國和美國的科學家緊密合作，開展了對基因調(diào)控研究中的核心的元件（轉(zhuǎn)錄因子 TF、染色質(zhì)調(diào)控因子 CR 和調(diào)控元件 RE）之間的相互作用的研究，進而對基因表達的定量預測進行建模，發(fā)展了網(wǎng)絡(luò)推斷的新方法 PECA。PECA 重點對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行建模：一，基于 CR 與序列特異性 TF 的相互作用推斷 CR 在 RE 上的結(jié)合位點；二，基于 CR 的結(jié)合和 RE 的可及性，預測 RE 的激活狀態(tài)；三，基于激活 RE 上結(jié)合的 TF 預測目標基因的表達。PECA 推斷得到的條件特異的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可注釋數(shù)量性狀位點 (QTL) 研究給出的非編碼區(qū)域的功能，從而對發(fā)生在非編碼調(diào)控區(qū)域的點突變和結(jié)構(gòu)變異與表型之間的給出分子機理層面的解釋。該研究中利用了人類基因組計劃之后的“DNA 元件百科全書”計劃 (Encyclopedia of DNA elements，簡稱 ENCODE）中的數(shù)據(jù)，特別是部分具有匹配的染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達數(shù)據(jù)的細胞類型，解讀這些重要的數(shù)據(jù)，將極大地促進人們對后基因組時代基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解。
