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制藥網(wǎng)>產(chǎn)品新聞

原料藥的雜質(zhì)研究

2019-07-09來(lái)源：醫(yī)藥大世界標(biāo)簽：原料藥制劑

    中國(guó)的原料藥世界領(lǐng)先，中國(guó)的制劑相當(dāng)落后。但是不能因?yàn)樵纤幣艿每?、制劑跑的慢，就讓原料藥慢下?lái)等制劑，應(yīng)該讓制劑快跑起來(lái)追上原料藥。中國(guó)的原料藥處于世界領(lǐng)先的地位，這塊是值得肯定的，也是應(yīng)該繼續(xù)保持的，而且要用先進(jìn)的研發(fā)理念來(lái)引導(dǎo)原料藥的研發(fā)。制劑的確應(yīng)該提高，而且應(yīng)該把工作重點(diǎn)放在制劑上，但卻不能拋卻原料藥。原料藥不是藥，但是他卻是保證制劑質(zhì)量的重要前提之一，原料藥中的雜質(zhì)研究也是保證原料藥質(zhì)量的重要前提。
    制劑和原料藥、雜質(zhì)和溶出并不是非此即彼的關(guān)系，二者是相輔相成的。HPLC能夠檢測(cè)有機(jī)雜質(zhì)，特定條件下的溶出曲線也能反映出藥品的有效，二者都是藥品安全有效的檢測(cè)方法。本人并沒(méi)有拔高雜質(zhì)的重要性，把雜質(zhì)放在制劑有效性之上的意圖，請(qǐng)大家不要再就研究雜質(zhì)還是研究制劑有效的問(wèn)題發(fā)生爭(zhēng)吵了，二者同樣重要。
    回歸主題，本人繼續(xù)與大家交流原料藥中的雜質(zhì)研究思路，首先請(qǐng)看幾個(gè)引例：
    引例一摘自ICHQ3a，高毒性雜質(zhì)即使在鑒定限以下也要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。

    引例二摘自ICHQ3C，溶劑按照毒性進(jìn)行分類(lèi)，一類(lèi)溶劑毒性極大、要嚴(yán)格控制

    引例三已有報(bào)道，Roche公司于2007年5月中旬收到6名患者投訴，存在DNA序列異常，后經(jīng)Roche公司證實(shí)其產(chǎn)品存在超限基因毒性雜質(zhì)甲磺酸乙酯（應(yīng)控制限度不高于0.6ppm），基因毒雜質(zhì)即使很低的水平也會(huì)嚴(yán)重影響藥品安全。
    引例四摘自ICHM7，按照毒性將雜質(zhì)分類(lèi)，雜質(zhì)要使用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，并包含在CTD資料中。
    雜質(zhì)影響藥品安全，尤其是高毒性雜質(zhì)，必須對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行充分的研究和控制。
    對(duì)于雜質(zhì)和API到底誰(shuí)才是影響藥品安全的罪魁禍?zhǔn)?，這個(gè)也應(yīng)該辯證的去看待。API的確有毒，甚至具有遺傳毒性；雜質(zhì)也有毒，也能引起不良反應(yīng)（如青霉素中的聚合雜質(zhì)）。對(duì)于這塊，原研藥品上市前已經(jīng)做過(guò)考量，不然FDA也不會(huì)批準(zhǔn)，一個(gè)毒性很大的藥但是是救命的，他也會(huì)上市；同樣，如果藥品是治病的，在安全的劑量?jī)?nèi)如果有高毒性致命雜質(zhì)，即使再有效，這個(gè)藥患者也不敢吃。
    本文中的雜質(zhì)特指有機(jī)雜質(zhì)。
    目前國(guó)內(nèi)雜質(zhì)研究嚴(yán)重走偏，雜質(zhì)研究成為了形象工程，已經(jīng)偏離了雜質(zhì)研究的宗旨---目的是保證藥品安全。
    充分研究，有兩層意思，分別是橫向和縱向的，即寬度和深度，寬度是指不能遺漏各種影響藥品質(zhì)量的雜質(zhì)；深度是指，對(duì)于所研究的雜質(zhì)，要研究充分。但充分研究絕對(duì)不等于雜質(zhì)個(gè)數(shù)。
    研究講究方法，并不是沒(méi)有捷徑，有些方法高效省力，如果都采用最笨的方法，勢(shì)必會(huì)造成費(fèi)時(shí)費(fèi)力，同時(shí)也會(huì)花費(fèi)大量的財(cái)力。打個(gè)比方，從A前往B，采用最笨的方法徒步需要三個(gè)月，還累得夠嗆，但如果用交通工具就會(huì)大大的縮短時(shí)間：騎自行車(chē)可能需要一個(gè)月，坐火車(chē)可能只需要不到1天，如果坐飛機(jī)可能僅需要半小時(shí)。“生產(chǎn)力有兩項(xiàng)，一項(xiàng)是人，一項(xiàng)是工具”，工具的本質(zhì)是為達(dá)到、完成或促進(jìn)某一事物的手段，他是由人創(chuàng)造的，同時(shí)為人服務(wù)。
    研究同樣可以采用工具，大家每天都在講風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但是真正懂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的又有多少？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是全球各行各業(yè)都在使用的工具，同樣非常適用于醫(yī)藥制造業(yè)。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的發(fā)展也非常迅速，已經(jīng)發(fā)展到了無(wú)處不在的層面，但是筆者想問(wèn)，您會(huì)用計(jì)算機(jī)嗎？
    筆者撰寫(xiě)文章的主要目的是提醒廣大的原料藥研發(fā)者，雜質(zhì)的充分研究并不是需要把所有的雜質(zhì)一一的制備出來(lái)、純度95%以上、結(jié)構(gòu)確證、毒理研究、科學(xué)合理的檢測(cè)方法加全套的方法學(xué)，最后再證明都沒(méi)有。這樣誰(shuí)也吃不消！
    有經(jīng)驗(yàn)的合成研發(fā)人員，只要看到路線，可能就知道終產(chǎn)品中可能最會(huì)產(chǎn)生哪些雜質(zhì)，這憑的是什么？不正是對(duì)工藝深刻認(rèn)知的基礎(chǔ)上，知道其中的風(fēng)險(xiǎn)，能夠很快的做出評(píng)估嗎？尤其是經(jīng)過(guò)對(duì)工藝詳細(xì)的考察和優(yōu)化之后，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)的更加深刻。
    API或雜質(zhì)產(chǎn)生毒性的本質(zhì)是其與體內(nèi)的某些化學(xué)物質(zhì)（如DNA）發(fā)生反應(yīng)、產(chǎn)生毒性，其中一些反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)就是以此為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，它本身是一個(gè)具有非常豐富經(jīng)驗(yàn)的老師，能夠識(shí)別出會(huì)發(fā)生嚴(yán)重毒性化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)，進(jìn)而進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)。
    雜質(zhì)充分研究要善用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和計(jì)算機(jī)毒性評(píng)估這兩大工具。
    雜質(zhì)充分研究，是以雜質(zhì)譜為基礎(chǔ)，針對(duì)工藝中的每個(gè)雜質(zhì)，以科學(xué)合理的理論基礎(chǔ)來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)評(píng)估結(jié)果，再進(jìn)一步進(jìn)行研究。
    雜質(zhì)譜：是雜質(zhì)的總檔案?？赡苎邪l(fā)人員水平不同，即使是相同的工藝，雜質(zhì)譜也可能不同，這也是合理的，越有經(jīng)驗(yàn)的合成研發(fā)人員，對(duì)這塊的認(rèn)識(shí)也就越深刻。
    每個(gè)雜質(zhì)：不僅僅是實(shí)際雜質(zhì)，主要是指潛在雜質(zhì)。
    科學(xué)合理：雜質(zhì)也是由化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的，不同的反應(yīng)類(lèi)型決定著雜質(zhì)產(chǎn)生的可能性也不同。生成的雜質(zhì)也具有特定官能團(tuán)，決定著其具有不同的反應(yīng)活性，并且其具有各種各樣的物理性質(zhì)（溶解度、沸點(diǎn)、成鹽性等），評(píng)估過(guò)程要以雜質(zhì)的物理、化學(xué)性質(zhì)和工藝中特定工藝的去除能力（QBD理念的運(yùn)用）為理論基礎(chǔ)。
    風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：產(chǎn)生途徑、產(chǎn)生能力、去除方法、去除能力、雜質(zhì)安全性評(píng)估等，可以使用一些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及毒性評(píng)估工具。
    雜質(zhì)譜中包含了大量的雜質(zhì)，但實(shí)際的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)（如高毒性雜質(zhì)、殘留可能性較大的雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等）并不多，這些雜質(zhì)就是后期研究的主要對(duì)象。但并不是這些低風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)沒(méi)有進(jìn)行控制，而是在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中統(tǒng)一采用“其他單雜”的方式進(jìn)行控制。據(jù)說(shuō)現(xiàn)在某些公司的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定了幾十個(gè)特定雜質(zhì)，來(lái)顯示其雜質(zhì)研究的充分……這已經(jīng)嚴(yán)重脫離了雜質(zhì)研究的目的，并且為今后的生產(chǎn)帶來(lái)了很大的負(fù)擔(dān)。這里要著重說(shuō)下降解雜質(zhì)，他是相當(dāng)相當(dāng)重要的，可能會(huì)嚴(yán)重的影響藥品安全，需要特別關(guān)注。
    另外，要充分重視檢測(cè)方法的科學(xué)性。之前說(shuō)過(guò)：“不充分研究雜質(zhì)，就無(wú)法證明產(chǎn)品中沒(méi)有雜質(zhì)，并且無(wú)法證明檢測(cè)方法能夠?qū)㈦s質(zhì)檢出”。這里的雜質(zhì)不是指雜質(zhì)譜中的所有雜質(zhì)，而是指高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)。雜質(zhì)有可能包含在主峰中、雜質(zhì)與雜質(zhì)之間也有可能分離度不夠，這些都是需要充分研究和驗(yàn)證的。這里有兩個(gè)證明：1.產(chǎn)品中實(shí)際含有某些雜質(zhì)，雜質(zhì)的限度符合要求；2.產(chǎn)品中不含有某些雜質(zhì)，但如果有，方法能夠滿(mǎn)足要求。
    制藥行業(yè)也有很多交叉學(xué)科，也可以引進(jìn)很多先進(jìn)的工具，很多工具可以節(jié)省大量的工作量，甚至說(shuō)，哲學(xué)都可以應(yīng)用到工藝上。大家都在談創(chuàng)新，為什么思想不能夠創(chuàng)新呢？當(dāng)然創(chuàng)新一定是以科學(xué)依據(jù)為前提的，不能空談和空想。
    有人說(shuō)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估太抽象了，很難應(yīng)用。我的理解是，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一種思維方式、是一種減少失敗的工具，這種工具運(yùn)用到不同的行業(yè)，表現(xiàn)形式也不一樣，但有一點(diǎn)是一樣的，都是以事實(shí)和科學(xué)為出發(fā)點(diǎn)。運(yùn)用到工藝中，那就是以反應(yīng)本身為出發(fā)點(diǎn)，以其化學(xué)性質(zhì)和物理性質(zhì)為理論根據(jù)進(jìn)行應(yīng)用。所以我再次強(qiáng)調(diào)下合成路線的重要性和QbD理念的重要性。工藝不同，會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)譜不同，一個(gè)好的工藝，可能會(huì)減少若干個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)。具體怎樣運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，這個(gè)就仁者見(jiàn)仁了，每個(gè)藥企的重視程度不同、個(gè)人的知識(shí)背景不同、各學(xué)科掌握程度不同、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估本身理解的不同，具體做法也不相同。有些藥企會(huì)請(qǐng)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行FMEA培訓(xùn)、六西格瑪培訓(xùn)等，但有些藥企可能壓根就沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)！
    還有人說(shuō)軟件評(píng)估結(jié)果可信嗎，報(bào)告認(rèn)可嗎？我想說(shuō)，軟件是工具，工具是為人服務(wù)的，你要做的是使用軟件來(lái)證明你的研究結(jié)果是可信的，而不是軟件本身是否可信，而且引例中已經(jīng)提到了ICH對(duì)軟件的要求和認(rèn)可。甚至OECD也發(fā)布了非盈利性質(zhì)的軟件，這些都把計(jì)算機(jī)系統(tǒng)放在了很重要的位置上。目前很多國(guó)外的大藥企有自己專(zhuān)門(mén)的計(jì)算機(jī)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，他們所用的軟件也是不對(duì)外的。對(duì)于計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的介紹，包括原理、分類(lèi)、各個(gè)軟件的特點(diǎn)大家可以參閱文獻(xiàn)，相信看完之后會(huì)有一個(gè)系統(tǒng)性的認(rèn)識(shí)。市面上大部分軟件是收費(fèi)的，但OECD發(fā)布的QSARtoolbox是免費(fèi)的。再多說(shuō)一句，QSARtoolbox中，在使用交叉對(duì)照進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，樣本庫(kù)一定要謹(jǐn)慎選擇，子分類(lèi)要正確，確保被評(píng)估化合物的致毒機(jī)制要專(zhuān)一，不會(huì)被其他官能團(tuán)所干擾。
    有機(jī)雜質(zhì)有著復(fù)雜性和不確定性，無(wú)法像溶殘那樣建立一個(gè)較為完善的體系和控制策略，但是有機(jī)雜質(zhì)也在逐步的趨近于完善，或許在近5年內(nèi)，Q3a（R3）就要出來(lái)了。目前M7已經(jīng)引入了將雜質(zhì)分類(lèi)控制的概念（不是首次提出的）。
    原料藥中的雜質(zhì)是一定要充分研究的，的確，發(fā)達(dá)國(guó)家將原料藥的包袱推給了我們，但是無(wú)論是誰(shuí)研究，總歸是在研究，而且不會(huì)倒退回去，只能逐漸進(jìn)步和逐漸完善。
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