解讀美國FDA仿制藥制劑質(zhì)量審評(píng)
2019-07-16來源：醫(yī)藥大世界作者：醫(yī)藥大世界標(biāo)簽：原料藥制劑
美國仿制藥審評(píng)以堅(jiān)實(shí)的法律法規(guī)和科學(xué)依據(jù)為基礎(chǔ)。仿制藥企業(yè)合理的設(shè)計(jì)生產(chǎn)，仿制藥批準(zhǔn)前后嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁Y料審評(píng)，以及嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)場考核都保證了仿制藥的產(chǎn)品質(zhì)量。
確定仿制藥品中原料藥的質(zhì)量后，下一步就是要確定仿制藥品制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。仿制藥審評(píng)部門會(huì)評(píng)估以下簡化新藥申請(qǐng)中的藥物制劑部分（Drugproductsection）：
①制劑產(chǎn)品描述及組分說明；
②藥品開發(fā)報(bào)告：包括確定產(chǎn)品質(zhì)量框架、仿制藥的設(shè)計(jì)開發(fā)、確定關(guān)鍵制劑的工藝參數(shù)、以及工藝的控制和改進(jìn)；
③產(chǎn)品制造信息：包括生產(chǎn)商、批配方、工藝描述和控制、以及工藝驗(yàn)證和評(píng)估；
④輔料控制，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；
⑤制劑控制：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法以及檢驗(yàn)結(jié)果(尤其要注意雜質(zhì)的數(shù)量和種類)；
⑥有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)品的描述；
⑦制劑產(chǎn)品包裝密封系統(tǒng)說明和質(zhì)量控制；
⑧制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性信息,保質(zhì)期和條件說明。
1.仿制藥制劑的質(zhì)量審評(píng)
1.1制劑產(chǎn)品描述及組份說明
QbR包括以下問題：制劑產(chǎn)品包括了哪些組成成分？每個(gè)輔料的作用是什么？是否有任何輔料的用量超過被批準(zhǔn)的該輔料在同種給藥途徑下的每日最高用量？仿制藥制劑產(chǎn)品與參比藥品的差異會(huì)造成療效的差異嗎？
仿制藥的制劑產(chǎn)品必須含有與參比藥品一樣質(zhì)量和劑量的活性藥物成分，但輔料的種類及用量可以不同。輔料變化的前提是不能對(duì)藥品的安全性和有效性產(chǎn)生不良影響。仿制藥制劑輔料的每日最高用量不能超過被批準(zhǔn)的該輔料在同種給藥途徑下的每日最高用量。
仿制藥制劑產(chǎn)品可采用與參比藥不同的設(shè)計(jì)原理。例如，參比藥是骨架型緩釋制劑，仿制藥可以設(shè)計(jì)成包衣型緩釋制劑。只要兩種產(chǎn)品的療效和安全性是一致的，不同的制劑設(shè)計(jì)原理是允許的。但對(duì)注射劑、眼藥、耳用藥品，其仿制藥制劑組成成分有更為嚴(yán)格的要求。注射劑：除了防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑，其他輔料必須同種同量。耳用藥：除了防腐劑、緩沖劑、增稠劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，其他輔料必須同種同量。
1.2藥品開發(fā)報(bào)告
仿制藥廠家的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)與參比藥品等同的產(chǎn)品。基于FDA關(guān)于藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Qualitybydesign，QbD）而非來自監(jiān)測(cè)（Qualitybytestingandinspection）的國際藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理新趨向，F(xiàn)DA審評(píng)員應(yīng)該評(píng)估仿制藥產(chǎn)品的設(shè)計(jì)。一旦對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)有了深入的了解，才能設(shè)置合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其它方面的要求來保證仿制藥廠家有能力持續(xù)一致地生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。藥品開發(fā)報(bào)告中的問題可用于引導(dǎo)審評(píng)員找到有關(guān)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的信息，也給仿制藥廠家絕好的機(jī)會(huì)來解釋他們做了什么以及為什么這么做。
QbR包括以下問題：關(guān)于原料藥和輔料：原料藥的哪些理化性質(zhì)會(huì)影響藥物產(chǎn)品開發(fā)、制造、及療效？哪些證據(jù)支持原料藥和輔料的兼容性？
原料藥的性質(zhì)分為物理、化學(xué)、生物、和機(jī)械性質(zhì)，包括顏色、氣味、顆粒大小等。例如，若在處方前實(shí)驗(yàn)中，仿制藥廠家發(fā)現(xiàn)一個(gè)原料藥有流動(dòng)性差，酸性條件下不穩(wěn)定等問題。另外，此藥品劑量也大，制劑含藥量較高。仿制藥廠家可選擇合適的輔料來調(diào)節(jié)制劑處方的pH，并減少處方的吸濕性，來克服該藥酸性條件下不穩(wěn)定的問題。關(guān)于原料藥流動(dòng)性差，可選擇制粒工藝來克服，以增加該產(chǎn)品的可生產(chǎn)性。
關(guān)于原料藥和輔料的兼容性，仿制藥審評(píng)部門一般接受常用的二元混合物（原料藥與一種輔料）或原型制劑的穩(wěn)定性研究。該研究可以通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法來進(jìn)行，排除不兼容的輔料，并找出與產(chǎn)品質(zhì)量和工藝相關(guān)的關(guān)鍵輔料特性、用量和級(jí)別。
關(guān)于制劑配方：藥物制劑產(chǎn)品應(yīng)具備什么樣的屬性？如何設(shè)計(jì)藥物制劑產(chǎn)品來獲得這些屬性的？有研究過其他的制劑配方和機(jī)制嗎？如何選定輔料和其等級(jí)的？制劑配方是如何最后優(yōu)化的？
對(duì)于藥物制劑產(chǎn)品應(yīng)具備的屬性，一般是審評(píng)仿制藥廠家是否在他們的產(chǎn)品設(shè)計(jì)中涵蓋了所有目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況應(yīng)包含的元素。另外，也審評(píng)仿制藥廠家怎么設(shè)計(jì)他們的產(chǎn)品以達(dá)到生物等效性和其他目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況中的指標(biāo)，例如釋放機(jī)制的選擇，關(guān)鍵的制劑配方和工藝的選擇。如果實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法用于確認(rèn)和優(yōu)化配方并擬訂了配方的設(shè)計(jì)空間，仿制藥審評(píng)部門會(huì)評(píng)估這些提議是否合理。這些信息有助于評(píng)估產(chǎn)品批準(zhǔn)后制劑配方改變，設(shè)定原料藥和輔料的標(biāo)準(zhǔn)限度等。
關(guān)于制造工藝：如何選擇制造工藝來制造這種藥物產(chǎn)品？制造工藝和步驟是如何與藥物產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的？關(guān)鍵的工藝參數(shù)是如何確定，監(jiān)督，和/或控制的？有哪些工藝放大的經(jīng)驗(yàn)？
關(guān)于工藝的部分，審評(píng)員主要想找到兩個(gè)答案：仿制藥廠家的放大工藝能保證上市批次的產(chǎn)品質(zhì)量與報(bào)批批次一致嗎？仿制藥廠家能持續(xù)一致的生產(chǎn)相同質(zhì)量的產(chǎn)品嗎？
制造工藝部分的問題按以下思路設(shè)計(jì)：第一，希望把工藝選擇的理由與原藥性質(zhì)關(guān)聯(lián)起來。第二，把工藝選擇與最終藥物制劑產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)聯(lián)起來，并希望鑒別關(guān)鍵工藝步驟。例如，一旦造粒過程被選擇，應(yīng)說明選擇某個(gè)特定方法的理由。第三，要求仿制藥廠家提供關(guān)鍵工藝參數(shù)確定、監(jiān)督、和/或控制的信息。關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定可以通過以往經(jīng)驗(yàn)也可以是實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。流程控制是否運(yùn)用操作范圍，被驗(yàn)證的可接受范圍，或者設(shè)計(jì)空間，或者工藝流程分析技術(shù)等將在此討論。此外，仿制藥審評(píng)部門希望了解仿制藥廠家對(duì)某些關(guān)鍵工藝步驟放大的經(jīng)驗(yàn)，包括小試到中試生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，儀器經(jīng)銷商提供的某生產(chǎn)設(shè)備的工藝放大因子，其它運(yùn)用同一工藝的被批準(zhǔn)產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，以及工藝放大模型和參數(shù)分析的情況。通過對(duì)這些資料的評(píng)估，仿制藥審評(píng)部門將判斷仿制藥廠家擬定的工藝放大計(jì)劃是否可行，哪些上市批次生產(chǎn)中的操作參數(shù)必須改變或者不變以保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。
關(guān)于產(chǎn)品包裝：為了確保產(chǎn)品性能，有哪些具體的包裝屬性是必須具備的？
關(guān)于產(chǎn)品包裝部分，一般將審評(píng)哪些是包裝需要的特性，包括成分、適合性（保護(hù)產(chǎn)品，兼容性，功效）和安全性。
1.3產(chǎn)品制造信息
QbR包括以下問題：誰生產(chǎn)藥物制劑產(chǎn)品？藥物制劑產(chǎn)品制造過程中有哪些步驟？報(bào)批批次每個(gè)主要步驟的產(chǎn)率是多少？報(bào)批批次和上市批次配方是否準(zhǔn)確地反映了藥物制劑產(chǎn)品的成分？如果不是，區(qū)別在哪里？有何理由？用哪些工藝流程檢驗(yàn)和控制來確保每一個(gè)步驟是成功的？上市批次和報(bào)批批次的規(guī)模相差多大？在不同生產(chǎn)規(guī)模時(shí)使用的設(shè)備是否有相同的設(shè)計(jì)操作原則？在擬定的工藝放大計(jì)劃中，操作參數(shù)將做什么的調(diào)整才能確保產(chǎn)品符合所有的流程和最終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？有什么證據(jù)支持這一工藝可以放大到上市規(guī)模？
在藥品開發(fā)報(bào)告中的制造工藝部分，審評(píng)者評(píng)估仿制藥廠家對(duì)藥物制劑產(chǎn)品制造工藝的了解；在產(chǎn)品制造信息部分，審評(píng)者評(píng)估具體的仿制藥廠家所承諾的藥物制劑產(chǎn)品的制造工藝。
仿制藥制劑可以采取與參比藥不同的工藝線路。審評(píng)者會(huì)評(píng)估生產(chǎn)企業(yè)提供的制劑工藝及線路、流程控制和終點(diǎn)控制參數(shù)、每個(gè)步驟的產(chǎn)率、申報(bào)批次（exhibitbatch）和上市批次(commercialbatch)的配方及大小區(qū)別，生產(chǎn)設(shè)備及設(shè)備運(yùn)行原理區(qū)別，以及支持工藝放大成功的證據(jù)。在工藝放大中，審評(píng)者一般預(yù)期產(chǎn)品制造工藝、流程測(cè)試、以及制劑產(chǎn)品釋放標(biāo)準(zhǔn)是固定的，仿制藥廠家可以靈活調(diào)節(jié)操作參數(shù)（時(shí)間，流速，溫度等）來滿足產(chǎn)品質(zhì)量一致。
1.4輔料控制
QbR包括以下問題：輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？它們適合于其用途嗎？
制劑產(chǎn)品中有的輔料可能有在藥典中收錄。藥典中收錄的輔料必須符合藥典標(biāo)準(zhǔn)（最基本要求）。如果此輔料的某一特定性質(zhì)會(huì)影響其特定功能，例如某高分子輔料的顆粒大小會(huì)影響其產(chǎn)生的緩釋功能，顆粒大小應(yīng)包括在輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里。對(duì)于動(dòng)物來源的輔料，審評(píng)員需知道有無BSE/TSE（瘋牛病/傳染型海綿狀腦?。┞暶骱驮a(chǎn)地情況。對(duì)全新的輔料，審評(píng)員會(huì)查找有無安全認(rèn)證，和更多關(guān)于輔料生產(chǎn)，控制的資料。
1.5制劑控制
QbR包括以下問題：藥物制劑產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是什么？它包括了所有的關(guān)鍵藥品屬性嗎？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的分析方法適合其預(yù)定用途嗎？若有需要，驗(yàn)證了嗎？標(biāo)準(zhǔn)限度的接受理由是什么？
關(guān)于藥物制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制，仿制藥生產(chǎn)廠家提供制劑產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括測(cè)試項(xiàng)目、分析方法和標(biāo)準(zhǔn)限度）、分析方法驗(yàn)證、和制劑產(chǎn)品的檢測(cè)結(jié)果。一般來說，制劑質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試項(xiàng)目既要設(shè)置通用性的項(xiàng)目如包括外觀、成分鑒定、含量、雜質(zhì)等，又要設(shè)置針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，如片劑有溶出度、制劑均勻度測(cè)試，針劑有滲透壓、不溶性微粒、細(xì)胞內(nèi)毒素測(cè)試。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。
常用的測(cè)試項(xiàng)目包括外觀、成分鑒定、含量等。制劑的外觀是考察樣品的外形和顏色，如片劑的顏色形狀，片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等。成分鑒定試驗(yàn)一般至少采用一種有專屬性的分析方法，或兩種以上不同類的分析方法。制劑的含量標(biāo)準(zhǔn)限度一般是90.0%～110.0%。含量測(cè)定方法需要有專屬性和準(zhǔn)確性。
為了確保每個(gè)單位劑量的制劑（unitdosageform）的一致性，每個(gè)批次的單位劑量的制劑應(yīng)該含有與標(biāo)示量非常接近的藥量。制劑均勻度（Uniformityofdosageform）被定義為在單位劑量的制劑中藥物含量的均勻程度，是制劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)。制劑均勻度可通過含量均勻度（contentuniformity）和重量變異(weightvariability)來測(cè)定。
溶出度是指在規(guī)定的溶劑和測(cè)試條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。藥物溶出度可以在一定程度上反映主藥的溶解性，晶型、粒度、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，從而間接反映仿制藥制劑的生物等效性，因此是固體制劑中藥品質(zhì)量控制的必檢項(xiàng)目之一。脆碎度是用于檢查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情況及其物理強(qiáng)度的指標(biāo)。
藥物制劑產(chǎn)品中雜質(zhì)的含義與原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。制劑工藝中若使用了有毒的有機(jī)溶劑，應(yīng)進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的檢測(cè)。和原料藥一樣，仿制藥物制劑中的雜質(zhì)限量標(biāo)準(zhǔn)也需考慮多重因素，參考多方資料。ICHQ3B(R)是針對(duì)藥物制劑中雜質(zhì)制定的一個(gè)通用標(biāo)準(zhǔn)。
1.6有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)品
QbR包括1個(gè)問題：首要參比標(biāo)準(zhǔn)怎么認(rèn)證的？與原料藥部分要求相同。
1.7制劑產(chǎn)品包裝密封系統(tǒng)說明和質(zhì)量控制
QbR包括1個(gè)問題：什么樣的包裝用于藥物制劑產(chǎn)品的包裝和儲(chǔ)存？
這種包裝有被認(rèn)證適合于此種劑型嗎？仿制藥包裝材料是否符合法規(guī)藥典的標(biāo)準(zhǔn)也將在此僅進(jìn)行評(píng)估。常用的包裝材料評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是USP<660>，USP<661>，和USP<671>和21CFR中的法規(guī)。另外也要評(píng)估選用的包裝材料是否符合標(biāo)簽宣稱的一些功能和保證藥品穩(wěn)定性。
1.8制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性信息以及保質(zhì)期和和貯存條件說明
在此部分，仿制藥審評(píng)部門將評(píng)估仿制藥制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制劑的穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有可能隨時(shí)間變化的產(chǎn)品性能將被保留測(cè)試，如片劑外觀、含量、溶出度、雜質(zhì)、含水量。如同原料藥，制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)也包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)三類。各項(xiàng)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)限度將基于仿制藥制劑的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或參比藥的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.確定仿制藥品在FDAcGMP標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行生產(chǎn)
FDA要求所有仿制藥原料藥，制劑產(chǎn)品在符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(currentGoodManufacturingPractices，cGMP)的條件下進(jìn)行生產(chǎn)。cGMP和藥典標(biāo)準(zhǔn)一樣，屬于最低標(biāo)準(zhǔn)，是法定必須達(dá)到的規(guī)范。只有真實(shí)規(guī)范的藥品研究工作,才能取得科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),保證藥品上市后質(zhì)量可控，安全有效。
在所有的申報(bào)資料通過以后，F(xiàn)DA會(huì)對(duì)申報(bào)廠家進(jìn)行批準(zhǔn)前的一次現(xiàn)場考核，確認(rèn)藥品的研究、開發(fā)工作與藥品管理法規(guī)要求相符，原始記錄與提交的文件資料一致，為最終評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量提供依據(jù)。
FDA核查的內(nèi)容比較廣泛，包括對(duì)研究場地與設(shè)施、藥品生產(chǎn)過程、研究方法與步驟、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、各項(xiàng)有關(guān)研究記錄、文件的歸檔、研究人員的資格、標(biāo)準(zhǔn)操作程序及其可重復(fù)性等詳細(xì)的資料核查。另外,FDA也會(huì)對(duì)工藝流程中關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行重點(diǎn)性的檢查。
一但發(fā)現(xiàn)不符合cGMP的規(guī)范，即使未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品有任何質(zhì)量問題，F(xiàn)DA將對(duì)制藥企業(yè)進(jìn)行嚴(yán)格懲治。最近的一個(gè)案例是2008年9月16日，印度第二大仿制藥廠蘭伯西（Ranbaxy）因不符合cGMP的規(guī)范，被FDA全面禁止它在Dewas和PaontaSahib兩個(gè)工廠生產(chǎn)的產(chǎn)品（包括原料藥和制劑）進(jìn)入美國。同時(shí)，F(xiàn)DA還停止了對(duì)其新的仿制藥申請(qǐng)的審批。
該案例表明FDA的cGMP督察體制是有效的。FDA嚴(yán)格的執(zhí)法和仿制藥企業(yè)的職業(yè)道德保證了仿制藥品的質(zhì)量。
3.確保仿制藥品批準(zhǔn)后的產(chǎn)品質(zhì)量
仿制藥品批準(zhǔn)后，通常頭三批產(chǎn)品需要留樣做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，隨后每年至少留樣一批產(chǎn)品觀測(cè)其穩(wěn)定性。對(duì)批準(zhǔn)后的藥品生產(chǎn)工藝及其他變更和積累的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)需要以批準(zhǔn)后補(bǔ)充材料的形式遞交FDA審閱。通過對(duì)這些補(bǔ)充材料的申評(píng)，F(xiàn)DA可以確保仿制藥品批準(zhǔn)后產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
如表1所示，根據(jù)變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全，有效性等方面的影響程度，F(xiàn)DA將補(bǔ)充資料申請(qǐng)分為三類。
對(duì)于一些可能會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的顯著變更，如原料藥來源的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變等，必須通過FDA批準(zhǔn)后才可以實(shí)施這些變更。例如，放松某些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度，取消某些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試項(xiàng)目，建立新的測(cè)試分析方法等都需要報(bào)批為Priorapprovalsupplement以便FDA審評(píng)。關(guān)于一些與原料藥、中間體、制劑產(chǎn)品、制劑中間材料、產(chǎn)品包裝、產(chǎn)品標(biāo)簽等有關(guān)的生產(chǎn)地改變，也需要通過FDA批準(zhǔn)后才可以實(shí)施這些變更。
4.結(jié)語
美國仿制藥審評(píng)以堅(jiān)實(shí)的法律法規(guī)和科學(xué)依據(jù)為基礎(chǔ)。仿制藥企業(yè)合理的設(shè)計(jì)生產(chǎn)，仿制藥批準(zhǔn)前后嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁Y料審評(píng)，以及嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)場考核都保證了仿制藥的產(chǎn)品質(zhì)量。近年來問題為導(dǎo)向的審評(píng)模式更是融匯了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量，有利于審評(píng)監(jiān)管部門對(duì)藥品質(zhì)量實(shí)施合理監(jiān)管，有利于患者用上高質(zhì)量，更安全、更有效的仿制藥品。
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