原料藥生產(chǎn)中的過程分析技術(shù)
2019-07-23來源：藥事縱橫作者：Pandada標(biāo)簽：原料藥制劑
API的持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)能為制藥行業(yè)帶來巨大的收益——持續(xù)的生產(chǎn)意味著只需要更小的車間、環(huán)境友好的反應(yīng)、成本的降低，以及穩(wěn)定的工藝帶來的更穩(wěn)定的產(chǎn)品質(zhì)量。為實現(xiàn)持續(xù)的API生產(chǎn)，充分的過程研究、對產(chǎn)品性質(zhì)的的認(rèn)知以及對生產(chǎn)過程進(jìn)行實時控制的能力都是必需的。因此，在初步研發(fā)、工藝開發(fā)和商業(yè)生產(chǎn)過程中進(jìn)行在線監(jiān)測的有效過程分析技術(shù)（PAT）至關(guān)重要。
目前，人們雖然在PAT方面取得了顯著成就，但仍有許多挑戰(zhàn)需要克服。原料藥生產(chǎn)商，儀器供應(yīng)商，數(shù)據(jù)分析和過程控制系統(tǒng)供應(yīng)商們都在通力協(xié)作以獲得有效的PAT的解決方案。
PAT的技術(shù)基礎(chǔ)
PAT可用于許多不同的對象，如反應(yīng)/過程的表征、工藝開發(fā)以及設(shè)備的正確安裝。禮來的首席科學(xué)家ToddMaloney表示，PAT的實施就是為了追求達(dá)到以上的這三個目標(biāo)。Hovione研發(fā)部連續(xù)生產(chǎn)組部門負(fù)責(zé)人NunoMatos補充說，在過程開發(fā)過程中，使用PAT的主要動力就是為了加強信息的收集。為了達(dá)到上述目的，具有高動態(tài)范圍的更通用、更復(fù)雜的技術(shù)得以運用。
Waters公司首席系統(tǒng)經(jīng)理ErnieHillier認(rèn)為，光譜方法之所以被廣泛的運用于PAT，是因為光譜是非侵入的以及無損的。而隨著超高效液相色譜（UPLC）或超高壓液相色譜（UHPLC）等技術(shù)的出現(xiàn)，由于色譜分離可提供額外的特異性以及更高的靈敏度和分辨率，其與各種檢測技術(shù)相結(jié)合的方法也越來越多地使用于PAT。
人們早期的努力方向是闡明化學(xué)機理并獲得與反應(yīng)有關(guān)的動力學(xué)信息。比如禮來公司就充分的利用流動核磁共振（NMR）以及包括傅里葉變換紅外光譜（FTIR）和拉曼光譜在內(nèi)的其他原位光譜來檢測反應(yīng)過程。禮來公司高級研究員GordonLambertus說：“這些數(shù)據(jù)豐富的實驗通過在早期階段提供關(guān)鍵信息來推動過程開發(fā)，也可以作為反應(yīng)建模工作的輸入。據(jù)Matos介紹，在Hovione，最廣泛使用的技術(shù)還包括中紅外和拉曼光譜，特別是監(jiān)測反應(yīng)和結(jié)晶過程。將化學(xué)計量學(xué)應(yīng)用于收集光譜信息可以最大化的收集可以獲得的信息。
隨著人們對化學(xué)機理越來越深入的理解，工藝開發(fā)越來越受到重視，人們關(guān)注的重點轉(zhuǎn)向反應(yīng)轉(zhuǎn)化和跟蹤工藝相關(guān)雜質(zhì)，優(yōu)化反應(yīng)器平臺和反應(yīng)條件。Maloney指出，“現(xiàn)階段感興趣的過程監(jiān)控屬性通常集中于支持過程的總體控制策略，通常包括去除許多含量較低的過程雜質(zhì)”。他補充說，在線色譜是用于支持工藝開發(fā)的最重要的平臺技術(shù)，因為沒有其他分析工具可以提供分析這些低含量成分所需的特異性和靈敏度。禮來公司主要采用在線高效液相色譜-紫外（HPLC-UV）連用檢測，同時采用HPLC-質(zhì)譜（MS），氣相色譜-熱導(dǎo)檢測（GC-TCD）和氣相色譜-火焰離子化檢測（GC-FID）等色譜方法。
諸如FTIR，拉曼，近紅外（NIR），紫外線，折射率（RI）和熒光等光譜工具在特定的應(yīng)用中被巧妙的應(yīng)用以監(jiān)測特定化學(xué)實體（例如pH，溶解氧）和物理性質(zhì)測量（例如濁度，粘度，電導(dǎo)率）。Lambertus說：“需要強調(diào)的是，沒有哪一種技術(shù)可以解決所有問題，所以我們已經(jīng)建立了內(nèi)容相當(dāng)廣泛的分析技術(shù)包。
從PAT中可以獲得的信息
Matos說，應(yīng)該深刻理解連續(xù)生產(chǎn)中的動力學(xué)過程，如過程參數(shù)的變化如何影響需要關(guān)注的質(zhì)量屬性，或者過程參數(shù)和材料屬性的預(yù)定變化如何影響連續(xù)生產(chǎn)的結(jié)果。“這些信息的獲得需要分析技術(shù)的支持以實時輸出自己感興趣的數(shù)據(jù)（直接或通過預(yù)測）。因此，確定停留時間分布、建立動力學(xué)模型或執(zhí)行實驗方法設(shè)計的實驗需要提供更加豐富的信息和數(shù)據(jù)”。
Lambertus認(rèn)為，從單個實驗中收集的數(shù)據(jù)越多，過程開發(fā)模型的效率就越高。他們組兩個最廣泛使用的PAT工具是流動NMR和在線HPLC，因為它們可以提供大量的信息。Lambertus還指出：“流體核磁共振（NMR）通過闡明瞬態(tài)物態(tài)成分或監(jiān)測反應(yīng)中間體種類來提供有助于理解化學(xué)反應(yīng)機制的相關(guān)動力學(xué)信息，并為有助于工藝優(yōu)化的化學(xué)反應(yīng)模型提供有價值的外來信息。它甚至可以獲得不能在靜態(tài)NMR管中運行的反應(yīng)（例如，非均相反應(yīng)，高壓反應(yīng)）的信息。
禮來公司的研發(fā)和生產(chǎn)過程都用到在線HPLC技術(shù)以支持各種控制策略方案。Lambertus說，在線監(jiān)測是必需的，因為大多數(shù)連續(xù)的合成路線中幾乎沒有孤立的中間體。他補充說，高效液相色譜法是首選的測量技術(shù)，因為一個過程的許多控制內(nèi)容都與溶液中含量較少的物質(zhì)相關(guān)。“沒有其他的分析技術(shù)能夠在含量很低的情況下進(jìn)行檢測和定量（例如，殘留原料，基因毒性雜質(zhì)，已知雜質(zhì)等）。”
需攻克的技術(shù)難題
“在過去十年中，PAT用戶群體一直著眼于重要的技術(shù)發(fā)展；設(shè)備制造商不僅要改進(jìn)現(xiàn)有的技術(shù)，而且還要采用復(fù)雜的技術(shù)進(jìn)行實時監(jiān)控。“Matos說。然而，在API的連續(xù)生產(chǎn)領(lǐng)域仍然有不能滿足的分析需求。
Matos指出，核磁共振是分析技術(shù)的一個很好的例子，從它身上可以看到分析技術(shù)從理論研究到實際應(yīng)用的重要發(fā)展。制造商們正在競相的縮小這些裝置以滿足實際應(yīng)用的同時也不減小核磁共振的頻率保證使用效果。再比如，在線UHPLC分析方法中，即使幾分鐘的運行時間也會影響實時監(jiān)測，而且需要復(fù)雜的自動化采樣設(shè)備，因此目前這種技術(shù)更常采用旁線監(jiān)控的方式。
對于禮來來說，在線金屬分析仍然是一個重要的需求。“從本質(zhì)上說，集成的連續(xù)生產(chǎn)工藝消除了傳統(tǒng)制藥工藝的許多中間間斷點。沒有這些間斷點，無機物（鹽和金屬）需要通過許多后續(xù)的單元操作除去。對于這些類型的雜質(zhì)，連續(xù)的萃取操作是不合適的，目前我們使用基于X射線熒光（XRF）技術(shù)的旁線儀器來對這些后處理操作單元的金屬進(jìn)行分析。如果能有一個在線定量金屬分析儀器以支持持續(xù)的工藝開發(fā)，那將會更加方便。”Lambertus解釋說。他還希望看到更多的傳統(tǒng)氧氣和pH值傳感器在以后能具有化學(xué)兼容性和穩(wěn)定性以用于水/有機混合物或純有機溶劑的檢測。
納米粒子-中值粒徑一般在100-600nm范圍內(nèi)-也存在在線分析的問題，Matos說，“涉及納米粒子的應(yīng)用越來越多，制造技術(shù)通常是連續(xù)性的（如共沉淀，濕磨等）。雖然已經(jīng)建立了確定目標(biāo)化合物溶液濃度的技術(shù)，但納米范圍的粒度分布的實時測量仍然不能滿足實際使用”
應(yīng)用難點
由于需要采樣的過程各異，經(jīng)常使用不同采樣技術(shù)的組合，所以Maloney認(rèn)為，能夠采樣、稀釋和提供代表性樣品的自動采樣系統(tǒng)對于在線HPLC，HPLC-MS或在線GC等敏感的PAT技術(shù)是必不可少的。例如，一個生產(chǎn)過程中的懸浮固體或沉淀物可能堵塞自動取樣裝置的小直徑管道。過飽和溶液的取樣可能是具有挑戰(zhàn)性的，并且通常需要在正常工藝溫度下淬火或稀釋以防止固體結(jié)垢。
一部分難點還在于確定何時需要什么工具。Hillier說：“為了實現(xiàn)最佳的工藝性能，通常使用‘廚房-水槽’方法，用盡可能多的工具監(jiān)測反應(yīng)中可能發(fā)生的所有可能的事情。另一部分難點是協(xié)調(diào)、收集和傳播不同的數(shù)據(jù)，以便對過程控制分析和應(yīng)用。Matos說，確保采樣頻率以獲得預(yù)期的過程動態(tài)和過程理解，并且允許適當(dāng)和及時的反饋控制是非常重要的。
將PAT數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為有助于進(jìn)行決策的有意義的信息是另一個重大挑戰(zhàn)。禮來的研究科學(xué)家BradleyCampbell表示，簡單的傳感器可以很容易地將二維數(shù)據(jù)（壓力，溫度，流量）納入分布式控制系統(tǒng)（DCS），而將多維數(shù)據(jù)（HPLC，HPLC-MS，F(xiàn)TIR，Raman等）集成到DCS里還很具有挑戰(zhàn)性。
“很多用于在線監(jiān)測的的分析技術(shù)都被設(shè)計成臺式儀器以支持連續(xù)的過程監(jiān)測。雖然分析儀器的硬件設(shè)計考慮到了靈活性，但軟件并非總是如此。很多分析儀器控制環(huán)節(jié)、數(shù)據(jù)處理和報告軟件并沒有設(shè)計成DCS可以使用的通信格式和導(dǎo)出數(shù)據(jù)”。Campbell說。目前有幾家過程控制儀器供應(yīng)商正在研究這個問題并提供測試解決方案，但是還沒有一個平臺可以將所有數(shù)據(jù)類型集成到一個數(shù)據(jù)包中。
不懈的努力
希爾（Hillier）說，Waters不僅與制藥客戶密切合作，還與其他采樣軟件控制系統(tǒng)提供商合作開發(fā)全面的PAT解決方案。“我們大部分時間都花在與其他公司合作上，我們正在采取一種不可知論的方法，因為我們的客戶往往對他們選擇的取樣設(shè)備、數(shù)據(jù)分析軟件和控制系統(tǒng)有偏好，我們的色譜解決方案必須能和他們偏好的設(shè)備、軟件、系統(tǒng)協(xié)調(diào)工作”。
Matos還注意到，PAT儀器制造商都致力于改進(jìn)相關(guān)技術(shù)和采樣性能，同時也與連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備的制造商進(jìn)行合作共同開發(fā)。“連續(xù)處理過程的PAT不是隨意的。收集信息、建立有效的商業(yè)生產(chǎn)控制策略是必要的。制藥屆對連續(xù)生產(chǎn)不斷增加的興趣為PAT設(shè)備制造商在以下三個方向的技術(shù)推進(jìn)創(chuàng)造了良好的環(huán)境：提高規(guī)格、增加現(xiàn)有技術(shù)以及已有技術(shù)的分析能力，調(diào)整已臺式化的分析技術(shù)設(shè)備以進(jìn)行實時測量，并進(jìn)一步實現(xiàn)簡化以降低成本”。
由于過程工程和分析技術(shù)方面的問題已經(jīng)被克服，所以對于DCS、過程歷史記錄和過程控制模型來說，開發(fā)一個集成的過程控制策略就避不開PAT數(shù)據(jù)。根據(jù)Campbell的說法，PAT數(shù)據(jù)必須在過程控制圖中可視化，并采取適當(dāng)?shù)淖詣踊胧员M量減少操作人員的干預(yù)，并在適當(dāng)時進(jìn)行實時決策。
除了開發(fā)基于PAT的控制策略之外，在線監(jiān)控的連續(xù)流程的豐富數(shù)據(jù)條件最終應(yīng)該允許進(jìn)行實時測試（RTRT）。Matos說：“通過使用物理、化學(xué)或數(shù)學(xué)分析，制藥公司將因提高質(zhì)量保證（基于更多數(shù)據(jù)的決策）和提高生產(chǎn)效率（縮短周期時間，庫存等）等而從RTRT中獲益。”
- 版權(quán)與免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)注明“來源：制藥網(wǎng)”的所有作品，均為浙江興旺寶明通網(wǎng)絡(luò)有限公司-制藥網(wǎng)合法擁有版權(quán)或有權(quán)使用的作品， 未經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其它方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)授權(quán)使用作品的，應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并注明“來源：制藥網(wǎng)”。違反上 述聲明者，本網(wǎng)將追究其相關(guān)法律責(zé)任。
- 本網(wǎng)轉(zhuǎn)載并注明自其它來源（非制藥網(wǎng)）的作品，目的在于傳遞更多信息，并不代表本網(wǎng)贊同其觀點或和對其真實性負(fù)責(zé)，不承擔(dān)此類作品侵權(quán)行 為的直接責(zé)任及連帶責(zé)任。其他媒體、網(wǎng)站或個人從本網(wǎng)轉(zhuǎn)載時，必須保留本網(wǎng)注明的作品第一來源，并自負(fù)版權(quán)等法律責(zé)任。
- 如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)等問題，請在作品發(fā)表之日起一周內(nèi)與本網(wǎng)聯(lián)系，否則視為放棄相關(guān)權(quán)利。